Nature Medicine
Background e obiettivo dello studio: La diffusione dell’obesità è uno dei principali responsabili dell’aumentata prevalenza della steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD). L’insulino-resistenza è uno dei principali meccanismi patogenetici di questa malattia. I farmaci basati sul sistema delle incretine (i.e. liraglutide, semaglutide, tirzepatide) hanno dimostrato superiorità rispetto al placebo nell’indurre miglioramenti della istologia epatica e ridurre i biomarcatori di MASH e fibrosi. Retatrutide, un triplo agonista dei recettori di GIP, GLP-1 e glucagone, è fra aggiunte più recenti e meglio caratterizzate ai farmaci basati sul sistema delle incretine ed ha dimostrato eccellenti risultati in termini di controllo della glicemia e riduzione del peso corporeo indipendentemente dalla presenza di diabete. In un sottogruppo di pazienti con obesità complicata da MASLD, arruolati in un trial di fase 2, gli Autori hanno valutato l’effetto di retatrutide 1, 4, 8 e 12 mg sul grasso epatico ed i suoi effetti sulla sensibilità insulinica e il metabolismo lipidico.
Metodi e risultati principali: Tra i 388 pazienti randomizzati nel trial principale, 98 sono stati inclusi in questo sottostudio per la presenza di MASLD con >10% di grasso epatico. I pazienti sono stati sottoposti a MRI-PDFF epatica (magnetic resonance imaging-proton density fat fraction) e a valutazione di biomarcatori associati alla insulino-resistenza (C-peptide, insulinemia basale, HOMA-2IR) e al metabolismo lipidico (adiponectina, leptina, trigliceridi, beta-idrossibutirrato, acidi grassi liberi, FGF-21) ed epatico (transaminasi, pro-C3, indice FIB-4, ELF test, K-18) a 24 e 48 settimane. Il trattamento con retatrutide è risultato superiore al placebo nel ridurre il peso corporeo e il grasso epatico in maniera dose-dipendente, da -8.6% a -25.9% e da -51.3% a -86%, rispettivamente. I livelli di insulinemia basale e C-peptide sono risultati significativamente ridotti rispetto al placebo fino a un massimo di -70.9% e -50.5% con dosi di retatrutide superiori a 4 e 8 mg, rispettivamente. Riduzioni della medesima entità sono state osservate per HOMA-2IR. Il miglioramento della sensibilità insulinica è risultato significativamente correlato alla riduzione del grasso epatico, soprattutto a 48 settimane (i.e., r=0,6, p<0.001 per la riduzione dei livelli di insulinemia basale). Retatrutide ha anche determinato un significativo miglioramento del profilo lipidico e una riduzione dei livelli di adiponectina.
Conclusioni e commento editoriale: Questo studio dimostra che retatrutide può indurre una riduzione della percentuale di grasso epatico e un miglioramento della sensibilità insulinica di entità superiore rispetto a quanto osservato sino ad ora con gli altri farmaci basato sul sistema incretinico. Inoltre, gli Autori dimostrano che i benefici osservati a livello epatico sin. Questi risultati, ottenuti su una coorte ristretta di pazienti con obesità e MASLD, sono coerenti con l’analisi di 281 pazienti con diabete tipo 2 e 338 con obesità arruolati nei principali studi di fase 2 con questo farmaco confrontato con dulaglutide e placebo presentata in occasione della 84^ ADA Conference (Rosenstock J, Diabetes 2024;73(Supplement_1):266-OR). Sebbene non sia disponibile un confronto diretto, i benefici di retatrutide potrebbero essere superiori a quelli ottenuti con tirzepatide, ampliando ulteriormente le possibilità terapeutiche per i pazienti con patologie metaboliche.
A cura di Irene Caruso, Francesca Cinti, Maddalena Trombetta
Sanyal J, Kaplan LM et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med 2024 Jun 10. doi: 10.1038/s41591-024-03018-2
