Diabetes

Background e obiettivo dello studio: I tiazolidinedioni (TDZ), ligandi dei recettori nucleari PPARγ, e gli agonisti dei recettori di GLP-1 e GIP sono utilizzati nel trattamento del DM2 per il loro effetto insulino-sensibilizzante sul tessuto adiposo. Gli adipociti, oltre ad essere il target principale dei TZD, esprimono recettori per il peptide insulinotropo glucosio-dipendente (GIPR) il cui gene, a livello della regione promoter, contiene sequenze di legame con PPARγ Studi precedenti hanno evidenziato che la somministrazione di TZD aumenta l’espressione di mRNA di GIPR a livello di adipociti murini ed umani, pertanto, obiettivo dello studio è stato valutare se l’attivazione/inibizione di GIPR potesse modulare l’effetto farmacologico di TZD (rosiglitazone) sul peso corporeo e sul controllo glicemico in topi obesi e insulino-resistenti (IR).
Metodi e risultati principali: Attraverso un’elegante serie di esperimenti condotti in topi WT e topi Gipr^-/- sottoposti ad una dieta ad alto contenuto lipidico (HF), gli autori hanno osservato che l’incremento ponderale indotto dalla somministrazione di rosiglitazone era indipendente dall’attivazione/inibizione di GIPR e che la concomitante somministrazione di un agonista selettivo di GIPR a lunga durata d’azione (LAGIPRA) preveniva l’aumento di peso verosimilmente attraverso un incremento dell’ossidazione lipidica ed una riduzione dell’effetto oressizzante di rosiglitazone. Hanno evidenziato che la somministrazione di LAGIPRA+rosiglitazione, durante clamp euglicemico iperinsulinemico, migliorava la sensibilità insulinica e il controllo glicemico in maniera significativamente maggiore rispetto alla sola somministrazione di rosiglitazione. Infine, attraverso la tecnica di RNA sequencing, gli autori hanno osservato una maggiore espressione genetica di fattori di trascrizione coinvolti nell’ossidazione lipidica, nel catabolismo degli aminoacidi a catena ramificata, nella fosforilazione ossidativa e nella termogenesi a livello degli adipociti.
Conclusioni e commento editoriale: I risultati di questo studio preclinico hanno fatto emergere come una terapia cronica con agonisti di GIPR possa smorzare l’azione oressizzante di rosiglitazone senza diminuirne l’azione insulino-sensibilizzante e prevenendo l’incremento del peso corporeo, noto per essere uno degli effetti indesiderati della terapia con TZD. Queste osservazioni, sebbene richiedano una validazione clinica nelle persone affette da DM2, offrono lo spunto per sviluppare nuove e promettenti strategie terapeutiche.

A cura di Maddalena Trombetta, Irene Caruso, Francesca Cinti

Furber EC, Hyatt K et al. GIPR Agonism Enhances TZD-Induced Insulin Sensitivity in Obese IR Mice. Diabetes 2024;73:292–305. Doi: doi.org/10.2337/db23-0172