Diabetes
Background e obiettivo dello studio: Nella maggior parte delle persone con diabete tipo 2 (DT2) insulino-resistenza e disfunzione beta-cellulare coesistono, ma i rapporti di causalità fra questi due fenomeni non sono chiari. L’insulino-resistenza solitamente persiste per molti anni prima della comparsa del diabete, a cui la beta-cellula si adatta aumentando la secrezione di insulina. Successivamente, la capacità di adattamento beta-cellulare si riduce in risposta all’infiammazione dell’isola pancreatica prevalentemente mediata dall’interleuchina 1-beta (IL-1beta). Tuttavia, bloccare le vie di segnale IL-1beta-dipendente sembra non essere sufficiente a preservare la capacità beta-cellulare di rimodellamento e adattamento, lasciando ipotizzare il coinvolgimento di modifiche epigenetiche, come la metilazione del DNA, e di RNA non codificanti come i miRNA. Obiettivo dello studio è stato comprendere il contributo di miR-503-5p alla capacità di adattamento beta-cellulare, all’insorgenza di insulino-resistenza e allo sviluppo del diabete tipo 2.
Metodi e risultati principali: Utilizzando modelli murini gain-of-function e loss-of-function e isole pancreatiche isolate da pazienti con diabete tipo 2, gli Autori dimostrano per la prima volta il ruolo di miR-503-5p come determinante modulatore intra- ed inter-organo nella patogenesi del DT2. I livelli circolanti di miR-503-5p risultano elevati in modelli murini di invecchiamento o sottoposti ad una dieta ad alto contenuto lipidico (HFD), in individui anziani o in pazienti con DT2 e derivano prevalentemente da livelli elevati di miR-503-5p all’interno delle beta-cellula sottoposte ad una stimolazione prolungata dei recettori IL-1beta/IL-1. Infatti, il promotore di miR-503-5p risulta ipometilato in condizioni di infiammazione dovuta all’invecchiamento o al dismetabolismo. MiR-503-5p inibisce la secrezione di insulina stimolata dal glucosio (GSIS) e la proliferazione compensatoria beta-cellulare attivando JNK e p38 e bloccando l’attivazione di vie di segnale che coinvolgono MAPK (mitogen-activated protein kinase) attraverso la down-regolazione di JIP2 (c-Jun N-terminal kinase-interacting protein 2). Il miR-503-5p in eccesso all’interno della beta-cellula, contenuto in nanovescicole localizzate nei granuli di secrezione insulinica, raggiunge anche il fegato e il tessuto adiposo, dove induce insulino-resistenza riducendo l’espressione del recettore insulinico e le vie di segnale che da esso derivano.
Conclusioni e commento editoriale: I risultati di questo studio evidenziano, attraverso molteplici complessi esperimenti in modelli animali e nell’uomo, il ruolo critico di mir-503-5p espresso dalla beta-cellula nello sviluppo dell’insulino-resistenza epatica e del tessuto adiposo e della incapacità della beta-cellula di farvi fronte. Tali dati confermano quanto emerso da una recente metanalisi condotta da Zhu et al. (Diabetologia, 2023; doi: 10.1007/s00125-022-05809-z), che annovera mir-503-5p fra i 16 miRNA in possesso dei criteri per essere considerati biomarcatori di suscettibilità per lo sviluppo del diabete, lasciando presagire possibili ulteriori sviluppi in ambito predittivo e terapeutico.
A cura di Irene Caruso, Francesca Cinti, Maddalena Trombetta
Zhou Y, Liu K et al. β-Cell miRNA-503-5p Induced by Hypomethylation and Inflammation Promotes Insulin Resistance and β-Cell Decompensation. Diabetes 2024 Jan 1;73(1):57-74. Doi: doi: 10.2337/db22-1044
