Kidney International

Background e obiettivo del lavoro: Il danno ai podociti è coinvolto nella patogenesi della malattia renale diabetica (DKD) e l'espressione della proteina tirosina fosfatasi SHP-1 è aumentata nei podociti dei topi diabetici. Questo studio investiga il ruolo della SHP-1 podocitaria nell’insorgenza e nella progressione della DKD.
Metodi e risultati principali: Dopo aver dimostrato un significativo aumento dei livelli proteici glomerulari di SHP-1 anche nei pazienti affetti da diabete, è stato sviluppato un modello di knockout condizionale per SHP-1 su background genetico C57BL/6 (controlli) e C57BL/6-Ins2 Akita (diabetici). La delezione specifica nei podociti (Podo-SHP-1-/-), eseguita con tecnologia Cre/loxP, è stata indotta con doxiciclina a età specifiche: quattro settimane (delezione precoce) prima dell'insorgenza del diabete, e dopo 20 settimane di diabete (delezione tardiva). La delezione di SHP-1 nei podociti ha prevenuto e persino invertito l'albuminuria e le alterazioni funzionali (GFR) e strutturali renali, compreso l'ispessimento della membrana basale glomerulare e la cancellazione dei pedicelli, mentre ripristinava i livelli di nefrina e podocina. Inoltre, l'analisi in spettrometria di massa ha rivelato che il diabete riduceva la modificazione post-traduzionale della podocina mediata da SUMO2 (SUMOilazione). Questo effetto è stato prevenuto dalla delezione di SHP-1 ed è stato associato alla conservazione dei complessi proteici dello "slit diaphragm" nel contesto diabetico.
Conclusioni e commento editoriale: Lo studio rivela un nuovo ruolo di SHP-1 nella regolazione del citoscheletro e dello "slit diaphragm" podocitario attraverso il controllo della stabilità della podocina, proteina fondamentale per la funzione podocitaria. In particolare, la delezione di SHP-1 ha impedito la progressione della DKD promuovendo la SUMOilazione della podocina. Questo studio sottolinea l'importanza di indagare le vie di segnalazione coinvolte nella plasticità e nell'architettura del citoscheletro dei podociti nella DKD.

A cura di Stefano Menini

Lizotte F, Rousseau M et al. Deletion of protein tyrosine phosphatase SHP-1 restores SUMOylation of podocin and reverses the progression of diabetic kidney disease. Kidney International (2023) 104, 787–802; Doi: doi.org/10.1016/j.kint.2023.06.038

Graphical abstract: Stefano Menini, modificato da Lizotte et al. Kidney Int, 2023