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Background e obiettivo del lavoro: Le terapie a base di incretine mostrano azioni protettive sia renali che cardiovascolari che vanno oltre la loro attività ipoglicemizzante, ma i meccanismi sono ancora poco conosciuti. Questo studio mira a ottenere nuove informazioni sui meccanismi molecolari alla base della protezione renale fornita dagli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1RA), indipendentemente dai loro effetti ipoglicemizzanti.
Metodi e risultati principali: I topi con delezione di GLP-1R sviluppano spontaneamente lesioni renali croniche e manifestano un rapido sviluppo della nefropatia diabetica (ND) nel modello di diabete tipo 1 (T1D) indotto con streptozotocina. La co-delezione del RAGE, il recettore proinfiammatorio per i prodotti finali della glicazione avanzata, impedisce il peggioramento della ND nei topi KO per GLP-1R. Il trattamento con un GLP-1RA (liraglutide) ha portato a una riduzione dei livelli del RAGE, alla polarizzazione M2 antiinfiammatoria dei macrofagi e a una diminuzione dei marcatori di danno renale nei topi Ins2^Akita, un modello genetico di T1D. Gli studi di sequenziamento a singola cellula hanno rivelato che la liraglutide induce specifiche modifiche trascrizionali nelle cellule endoteliali, tubulari prossimali, podociti e macrofagi, che sono indicative di adattamenti metabolici, riparazione tissutale e risoluzione dell'infiammazione. L'effetto protettivo della liraglutide è stato confermato in un modello non diabetico di malattia renale cronica (nefrectomia parziale nel ratto).
Conclusioni e commento editoriale: Nonostante la limitazione dell'uso esclusivo di animali knock-out "whole body", che impedisce una valutazione precisa degli effetti specifici sul rene rispetto agli effetti sistemici, questo studio sottolinea l'importanza del GLP-1R nel mantenimento dell'omeostasi renale ed evidenzia i benefici degli GLP-1RA nel trattamento della ND attraverso la riduzione del RAGE e indipendentemente dal controllo glicemico. Infine, motiva ulteriori valutazioni sull'effetto dei GLP-1RA nella malattia renale cronica non diabetica.

A cura di Stefano Menini

Sourris KC, Ding Y et al. Glucagon-like peptide-1 receptor signaling modifies the extent of diabetic kidney disease through dampening the receptor for advanced glycation end products-induced inflammation. Kidney Int. 2024 Jan;105(1):132-149

Graphical Abstract