Nature Communications
Background e obiettivo del lavoro: La limitata distribuzione degli anticorpi monoclonali nei reni è la principale causa dell'inefficacia della terapia mirata nel trattamento delle malattie renali e dell’insorgenza di effetti collaterali. Ciò rappresenta un ostacolo alla formulazione di farmaci con anticorpi per il trattamento della nefropatia diabetica. (ND). Questo studio mira a convalidare l'efficacia dei frammenti anticorpali nello sviluppo di farmaci coniugati ad anticorpi (ADC) per la terapia della ND.
Metodi e risultati principali: Il profilo di distribuzione renale delle IgG è fortemente influenzato dal peso molecolare. La riduzione del peso molecolare dell'IgG anti-VEGFR2 tramite frammentazione e rimozione del frammento Fc aumenta l'accumulo renale del frammento F(ab')2 dell'IgG, sia nei topi normali che diabetici, mantenendo la capacità di bloccare l'iperattivazione di VEGFR2 nel rene diabetico. Ciò risulta nell'inibizione del progresso della ND. Inoltre, è stato sviluppato un nuovo ADC chiamato anti-VEGFR2 F(ab′)2-SS31, composto dal frammento F(ab')2 anti-VEGFR2 legato al peptide antiossidante mitocondriale SS31. La frammentazione e coniugazione con SS31 non hanno compromesso l'affinità dell'anti-VEGFR2 F(ab')2 per l'antigene (verificato in vitro). Il farmaco coniugato ha dimostrato efficacia terapeutica nel modello murino di ND, preservando la struttura glomerulare attraverso la riduzione dei fattori proinfiammatori e degli indici di fibrosi.
Conclusioni e commento editoriale: L'efficace risposta terapeutica nei topi affetti da ND suggerisce che l'anti-VEGFR2 F(ab')2-SS31 potrebbe essere un promettente candidato per trattare la ND. Tuttavia, vanno menzionate limitazioni come la dimostrazione indiretta della distribuzione mitocondriale dell'ADC e l'uso di una metodologia non considerata gold standard per valutare la produzione di ROS. In generale, la frammentazione potrebbe essere una strategia potenziale per l'applicazione di farmaci basati su anticorpi nelle malattie renali.
A cura di Stefano Menini
Liu D, Song Y et al. Anti-VEGFR2 F(ab')2 drug conjugate promotes renal accumulation and glomerular repair in diabetic nephropathy. Nat Commun. 2023 Dec 13;14(1):8268. doi: 10.1038/s41467-023-43847-2
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