Diabetes

Background e obiettivo del lavoro: Il cross-talk tra pancreas esocrino e pancreas endocrino è fondamentale per mantenere la funzione beta-cellulare; tuttavia, i meccanismi molecolari alla base di tale relazione sono in gran parte ancora sconosciuti. Il Trefoil factor 2 (Tff2) è un fattore noto per promuovere la proliferazione delle cellule beta murine in vitro, ma il suo ruolo fisiologico in vivo nel pancreas e da quale cellula pancreatica venga secreto non è a tuttora chiaro. L’obiettivo di questo lavoro è stato, dunque, quello di valutare la funzione di Tff2 in vivo e di chiarire il suo pattern di espressione nel pancreas.
Metodi e risultati principali: Con questi obiettivi gli autori hanno creato un modello murino con knockout selettivo di Tff2 nel pancreas murino. Attraverso analisi di immunoistochimica gli autori hanno dimostrato che la proteina Tff2 è espressa nelle cellule acinose ma non in quelle duttali o endocrine. Ulteriori analisi di genomica sono state effettuate su RNA estratto da embrioni al giorno 16.5 (E16.5) o da campioni ematici di topi mutati a 0 giorni (P0), 7 giorni (P7) e 6 settimane dalla nascita a confronto con topi controllo. Nel periodo embrionale sono stati identificati un totale di 1.143 geni differentemente espressi, di cui 695 up-regolati, comprendenti geni coinvolti nelle fasi di replicazione cellulare, e 448 down-regolati, che includevano principalmente geni coinvolti nella maturazione delle cellule beta pancreatiche (i.e. Pax4, Pax6, Nkx6-1, Abcc8 etc). Questi risultati si traducevano in una riduzione della massa beta-cellulare al giorno E 16.5 nei topi mutati rispetto ai controlli. Di contrario, entro il P7 i topi mutati esprimevano un aumento compensatorio dell’espressione di Trefoil factor 3 (Tff3) da parte delle cellule acinose che garantiva la preservazione della massa insulare dopo la nascita. Tuttavia, nonostante la compensazione di Tff3, sia i topi omozigoti maschi che femmine e quelli eterozigoti maschi sviluppano entro le 60 settimane dalla nascita una ridotta tolleranza al glucosio in assenza di alterata sensibilità all'insulina, suggerendo che la normale espressione di Tff2 nel pancreas sia fondamentale nel mantenere l'omeostasi del glucosio durante l'invecchiamento. Analisi morfologiche in topi a 60 settimane di vita mostravano una riduzione della massa totale del pancreas con una preservazione della componente endocrina nei topi knockout omozigoti maschi. Ulteriori studi in vitro su isole di topi omozigoti maschi anziani hanno dimostrato una ridotta secrezione di insulina, in particolare della seconda fase di secrezione, in risposta ad alti livelli di glucosio, come evidenziato dai test di perfusione in vitro, rispetto alle isole di tipo controllo.  Analisi di genomica in topi omozigoti maschi anziani rilevava una ridotta espressione di geni nel trasporto di vescicole alla membrana plasmatica e un aumenta espressione di geni regolanti il metabolismo e la risposta infiammatoria.
Conclusioni e commento editoriale: Collettivamente, questi dati dimostrano che Tff2 è un regolatore esocrino, derivante dalle cellule acinari, necessario per mantenere la massa beta cellulare durante lo sviluppo dell'embrione e sostenere la funzione secretoria delle cellule beta durante l'invecchiamento. Questi dati potrebbero supportare lo sviluppo di nuovi bersagli terapeutici nel trattamento del diabete mellito di tipo 2, tuttavia studi futuri sono necessari per confermare gli effetti in vitro ed in vivo su cellule umane.

A cura di Chiara Maria Assunta Cefalo

Ortiz JA, Ghazalli N et al. Trefoil factor 2 expressed by the murine pancreatic acinar cells is required for the development of islets and for beta cell function during aging. Diabetes. 2024. doi:10.2337/db23-0490