Cell metabolism

Background e obiettivo del lavoro: Nonostante l’ampia disponibilità di farmaci per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, una remissione prolungata dell’iperglicemia non è attualmente realizzabile farmacologicamente. La somministrazione intra-cerebroventricolare di FGF1 (icvFGF1), un membro della famiglia dei fattori di crescita dei fibroblasti ad azione paracrina, si è dimostrata precedentemente efficace nel ridurre la glicemia in modelli di topi diabetici, ciò nonostante i meccanismi alla base di tale effetto (i.e recettori e cellule target) non sono ancora noti. L’obiettivo di tale studio è stato indagare gli effetti ipoglicemizzanti, e i meccanismi sottesi, degli FGF paracrini in modelli di topi diabetici.  
Metodi e risultati principali: La somministrazione di icvFGF4, isoforma ad alta affinità per il legame con il recettore FGFR1, era in grado di ridurre i livelli di glicemia, senza avere effetti sul peso corporeo né causare ipoglicemia, in maniera superiore rispetto alla somministrazione di icvFGF1, e che tale riduzione persisteva anche dopo 7 gg dalla somministrazione in modelli di topi obesi (db/db). Tale effetto ipoglicemizzante si associava ad un aumento dell’uptake di glucosio a livello muscolare e in minore misura epatico, nonché dei livelli di glicogeno sia epatico che muscolare. Meccanicisticamente, gli autori hanno dimostrato che l’effetto ipoglicemizzante sostenuto di icvFGF4 era mediato dal legame al recettore FGFR1 espresso sui neuroni glucosio sensibili presenti nell'ipotalamo medio-basale, un noto regolatore centrale dei livelli di glicemia nel sangue.  Nello specifico, la perfusione ex vivo con FGF4 su campioni di tessuto cerebrale di topi diabetici db/db era in grado, non solo di aumentare l'attività neuronale dei neuroni glucosio-eccitati (GE) e di inibire quella dei neuroni inibiti dal glucosio (GI) in maniera FGFR1-dipendente, ma anche di indurre un transitorio ripristino della percentuale di neuroni GI, che era ridotta nei topi diabetici db/db, suggerendo quest’ultimo come meccanismo alla base dell’effetto ipoglicemizzante prolungato. Infine, ancora più interessante è stato dimostrare che la somministrazione nasale di FGF4 era in grado di comportare una remissione dell’iperglicemia nei topi diabetici della durata di circa 15 gg e che somministrazioni nasali di FGF4 ripetute ogni 2-3 settimane, permettevano un mantenimento dell’euglicemia fino a 3 mesi.
Conclusioni e commento editoriale: La somministrazione sia intra-cerebroventricolare che intra-nasale di FGF4 comporta una remissione duratura dell’iperglicemia in modelli di topi diabetici, attraverso il legame al recettore FGFR1 sui neuroni ipotalamici glucosio sensibili. Qualora gli effetti benefici di FGF4 siano dimostrati anche in studi su uomo, la somministrazione nasale di FGF4 potrebbe rappresentare un nuovo approccio terapeutico in grado di determinare una remissione duratura dell’iperglicemia nel diabete mellito di tipo 2.

A cura di Chiara Maria Assunta Cefalo

Sun H, Lin W et al. Sustained remission of type 2 diabetes in rodents by centrally administered fibroblast growth factor. Cell metabolism. Doi: doi.org/10.1016/j.cmet.2023.04.018