Cell Metabolism

Background e obiettivo del lavoro: L'insulina inibisce la gluconeogenesi e stimola la conversione del glucosio in glicogeno e lipidi. Non è chiaro come queste attività siano coordinate per prevenire l'ipoglicemia e la steatosi epatica. La fruttosio-1,6-bisfosfatasi (FBP1) controlla la gluconeogenesi. Tuttavia, il deficit umano congenito di FBP1 non causa ipoglicemia a meno che non sia accompagnato da digiuno o fame, che innescano anche epatomegalia paradossale, steatosi epatica e iperlipidemia.
Metodi e risultati principali: In questo lavoro viene mostrato come topi con delezione specifica di FBP1 negli epatociti (FBP1∆Hep) presentino, in condizioni di digiuno, identiche patologie: ipoglicemia, epatomegalia, steatosi epatica e iperlipidemia. I risultati suggeriscono che FBP1 citoplasmatico possa svolgere una funzione metabolica critica e fisiologicamente rilevante, che non dipende dalla sua attività enzimatica, che consiste nella formazione di un complesso con PP2A-C e ALDOB, che lega Akt e ne attenua l'attivazione mediata da digiuno. Nel modello FBP1∆Hep, l'ipoglicemia e le basse riserve di glicogeno epatico sono conseguenza dell’assenza dell’attività catalitica di FBP1. Al contrario, le diverse patologie epatiche e l'iperlipidemia dipendono dall'iperattivazione di Akt favorita dal complesso e non dall'attività catalitica di FBP1. Infatti, queste patologie, ma non l'ipoglicemia, sono prevenute dalla espressione di una variante cataliticamente inattiva di FBP1 o dall'inibizione di Akt. D'altra parte, sebbene l'insulina destabilizzi questo complesso per facilitare l'attivazione di Akt, la dieta ricca di grassi (HFD) stimola l'espressione di FBP1 e la formazione del complesso, suggerendo che l'elevata espressione di FBP1 possa rappresentare un nuovo contributo alla resistenza all'insulina indotta da HFD. A favore di questa ipotesi, un peptide sintetico derivato da FBP1 (FBP1E7) in grado di impedire la formazione del complesso proteico, potenziando l'attivazione di Akt, si comporta da insulino mimetico, riducendo l'intolleranza al glucosio indotta dall'obesità e dimostrando ulteriormente la rilevanza fisiologica del complesso inibitorio di Akt.
Conclusioni e commento editoriale: Questo lavoro evidenzia un importante ruolo di FBP1 nel bilanciare il metabolismo del glucosio e dei lipidi. Una comprensione più approfondita delle interazioni tra FBP1, Akt, PP2A-C e ALDOB è necessaria anche al fine di individuare eventuali componenti aggiuntivi che modulino l'assemblaggio e la stabilizzazione del complesso e permettere la traslazione di questi risultati in approcci terapeutici.

A cura di Rossella Menghini

Gu L, Zhu Y et al. Fructose-1,6-bisphosphatase is a nonenzymatic safety valve that curtails AKT activation to prevent insulin hyperresponsiveness. Cell Metab. 2023:S1550-4131(23)00126-2. doi: 10.1016/j.cmet.2023.03.021