Diabetologia

Background e obiettivo del lavoro: L'acetil coenzima A acetiltransferasi (ACAT), noto anche come acetoacetil-CoA tiolasi, catalizza la formazione di acetoacetil-CoA dall'acetil-CoA e fa parte della via di biosintesi degli isoprenoidi. Pertanto, ACAT svolge un ruolo centrale nel metabolismo del colesterolo in una varietà di cellule. In questo lavoro è stato valutato l'effetto della sovraespressione epatica di Acat2 sul metabolismo del colesterolo e sul metabolismo energetico sistemico.
Metodi e risultati principali: Topi C57BL/6N sono stati iniettati con un virus adeno-associato mirato al fegato (AAV9) per ottenere la sovraespressione epatica di Acat2 e sottoposti a test morfologici, fisiologici (composizione corporea, calorimetria, tapis roulant, GTT, biochimica del sangue, ecografia cardiaca ed ECG), istochimica, espressione genica e analisi metabolomica in condizioni di dieta normale (ND) o di alimentazione con dieta ricca di grassi (HFD). I risultati ottenuti mostrano come, indipendentemente dalla dieta, la sovraespressione epatica di Acat2 sia associata a riduzione di peso corporeo e di massa grassa totale, ad aumento del tasso metabolico, al miglioramento della tolleranza al glucosio e a ridotti livelli sierici di colesterolo. Al livello molecolare questo si associa con l’inibizione di geni coinvolti nel metabolismo lipidico, glucidico e chetogenico, a favore di quelli del metabolismo del colesterolo. Dati di metabolomica mostrano aumento di acido deossicolico e secrezione biliare e riduzione di acido glicocolico, suggerendo che Acat2 abbia un ruolo nella composizione degli acidi biliari e che tale alterazione possa essere responsabile del miglioramento metabolico indotto da Acat2 epatico.
Conclusioni e commento editoriale: In questo studio viene identificato un ruolo essenziale per Acat2 nel metabolismo del colesterolo e della spesa energetica sistemica, accompagnato da importanti evidenze a livello molecolare e metabolico. Potrebbe essere interessante valutare se l’effetto benefico di Acat2 epatico sia riproducibile in altri modelli murini di disordine metabolico, in particolare in condizioni di ipercolesterolemia così da rappresentare un potenziale strumento terapeutico nel trattamento dell'obesità e dell'ipercolesterolemia.

A cura di Rossella Menghini

Ma Z, Huang Z et al. Hepatic Acat2 overexpression promotes systemic cholesterol metabolism and adipose lipid metabolism in mice. Diabetologia. 2023 Feb;66(2):390-405. doi: 10.1007/s00125-022-05829-9