Nature

Introduzione: Indurre la rigenerazione delle cellule β è uno dei principali ambiti di studio della medicina rigenerativa nel diabete. E’ noto che nelle isole umane coltivate in vitro e in isole di pazienti con diabete esistano cellule poli-ormonali ma trasformazioni di identità tra cellule endocrine pancreatiche non sono mai state dimostrate. Questa plasticità potrebbe avere grande importanza nelle terapie volte a rigenerare le β cellule.
Obiettivo dello studio: Dimostrare la plasticità delle cellule endocrine umane, cioè in particolare se le cellule pancreatiche α e γ possano diventare cellule che producono insulina in risposta a uno stimolo di glucosio.
Materiali e metodi: Lo studio ha utilizzato isole di donatori sani e con diabete di tipo 2 e seguito un approccio a più fasi: 1) separazione delle cellule endocrine in citometria a flusso con anticorpi specifici, 2) marcatura con GFP delle cellule purificate e trasdotte con i fattori di trascrizione chiave dello sviluppo in β cellula Pdx1, Mafa e Nkx6.1, 3) ri-aggregazione di cellule mono-ormonali in “pseudo-isole” con e senza l’aggiunta di cellule endoteliali e mesenchimali, 4) analisi delle funzione e delll’immunogenicità di queste pseudo-isole in vitro e in vivo.
Risultati: Le cellule non-β dell'isola pancreatica, e in particolare le cellule α secernenti glucagone e le cellule γ secernenti il polipeptide pancreatico, ottenute da donatori diabetici e non, possono essere marcate in fluorescenza e riprogrammate in cellule che secernono insulina in risposta al glucosio, mediante inserzione dei fattori di trascrizione PDX1 e MAFA. Quando queste cellule, aggregate in strutture tridimensionali con l’aggiunta di cellule endoteliali e mesenchimali, vengono trapiantate in topi diabetici, si osserva produzione di insulina, anche dopo sei mesi. In particolare, le cellule α convertite che producono insulina mantengono l'espressione dei marcatori delle cellule α, come dimostrato dalla approfondita caratterizzazione trascrittomica e proteomica.
Conclusione: Questi dati costituiscono la prima evidenza sperimentale della plasticità tra cellule endocrine pancreatiche umane e forniscono una grandissima mole di dati di “omiche” utili per comprendere i meccanismi molecolari alla base di questa plasticità.
Commento editoriale: Se potessimo convertire le cellule endocrine non-β in cellule che producono insulina in maniera regolata, rimanendo non immunogeniche, avremmo fatto un grande passo avanti nel campo della medicina rigenerativa in ambito diabetologico. Questo paper, pubblicato su Nature da ricercatori dell’Università di Ginevra, dimostra che questa conversione è possibile. Di cosa ha bisogno una cellula α o γ per questa trasformazione? 1) di esprimere Pdx1 e MafA, 2) di interagire con le altre cellule in una struttura 3D e 3) di avere intorno cellule di supporto, quali endotelio e mesenchima. La sfida ora è trovare dei farmaci che inducano la conversione o delle strategie di inserimento mirato dei fattori di trascrizione necessari all’interno dell’isola. I geni scoperti in questo lavoro come necessari per la conversione da α a β cellula sono i primi candidati bersaglio di nuovi farmaci. Infine, i meccanismi molecolari di plasticità riportati in questo studio possono essere meccanismi condivisi da altri organi oltre il pancreas, e potranno essere sfruttati per studi su altre malattie degenerative.

A cura di Valeria Sordi e Margherita Occhipinti

Furuyama K, Chera S, Van Gurp L, Oropeza D, Ghila L, Damond N, Vethe H, Paulo JA, Joosten AM, Berney T, Bosco D, Dorrell C, Grompe M, Ræder H, Roep BO, Thorel F, Herrera PL. Diabetes relief in mice by glucose-sensing insulin-secreting human α-cells. Nature. Published: 13 February 2019. doi.org/10.1038/s41586-019-0942-8