The Lancet Diabetes & Endocrinology
Background e obiettivo del lavoro: Obesità e insulino-resistenza sono strettamente correlate nella patogenesi del diabete tipo 2 (DM2) tanto che uno dei principali obiettivi terapeutici è costituito dalla riduzione del peso corporeo. L’insulino-resistenza costituisce un fattore di rischio anche per lo sviluppo di aterosclerosi e malattie cardiovascolari e, il calo ponderale, seppur consistente, non è in grado di normalizzarla completamente. Attraverso questa riflessione personale, gli Autori hanno voluto porre l’attenzione sul fatto che, ad oggi, la maggior parte dei farmaci ipoglicemizzanti non agisce direttamente su uno dei fattori patogenetici della malattia, ovvero l’insulino-resistenza.
Metodi e risultati principali: Secondo gli Autori, l’impressionante calo ponderale ottenuto con i nuovi agonisti del recettore di GLP-1 ha diminuito l’interesse per l’insulino-resistenza come target terapeutico nella gestione del diabete. Attraverso una revisione degli studi presenti in letteratura, gli Autori ci invitano a riflettere sul fatto che: 1. l’insulino-resistenza è presente anche in soggetti normopeso affetti da DM2 e gli effetti a lungo termine della terapia con agonisti del recettore di GLP-1, in questa categoria di pazienti, non sono ancora stati valutati in maniera esaustiva; 2. la riduzione del peso corporeo in corso di terapia con GLP-1R agonisti migliora, indirettamente e parzialmente, il grado di insulino-resistenza; 3. l’insulino-resistenza si associa ad alterazioni della funzione endoteliale, ad aumento dello stato infiammatorio e protrombotico favorendo il processo di aterosclerosi e il rischio di eventi cardiovascolari. Gli Autori, seppur consapevoli degli effetti indesiderati dei glitazoni (farmaci con azione insulino-sensibilizzante diretta su tessuto adiposo, muscolare ed epatico) suggeriscono di valutarne il possibile utilizzo in associazione agli agonisti del recettore di GLP-1 per ottenere un effetto “addittivo” sul miglioramento dell’insulino-resistenza con il duplice obiettivo di controllo dei livelli di glucosio e di riduzione del rischio cardiovascolare.
Conclusioni e commento editoriale: L’attuale epidemia di DM2 è strettamente associata all’incremento di obesità a tutte le latitudini suggerendo la necessità di trattamenti in grado promuovere non solo un adeguato e duraturo calo ponderale, ma anche un consistente miglioramento dell’insulino-resistenza principale fattore patogenetico nello sviluppo del diabete e fattore di rischio per aterosclerosi. Gli agonisti del recettore del GLP-1 possono attenuare la componente dell'insulino-resistenza legata all'obesità e alla lipotossicità, ma non possono correggere la componente genetica dell'insulino-resistenza che può essere modificata intervendo sulle cause genetiche o molecolari della stessa.
A cura di Maddalena Trombetta, Irene Caruso, Francesca Cinti
Abdul-Ghani M, Maffei P et al. Managing insulin resistance: the forgotten pathophysiological component of type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Sep;12(9):674-680
