JCI Insight

Background e obiettivo del lavoro: Il diabete tipo 1 (T1D), come è noto, è caratterizzato dalla distruzione su base autoimmune delle cellule beta pancreatiche, sottintendendo una complessa interazione tra le cellule beta e le cellule del sistema immunitario, sia innato che adattativo. Le lipossigenasi (LOX) sono enzimi deputati alla trasformazione degli acidi grassi polinsaturi in eicosanoidi, molecole che svolgono spesso attività pro-infiammatoria. Nel topo, la 12/15-LOX è codificata dal gene Alox15, attivo principalmente nei macrofagi e nelle cellule beta, e determina la produzione dell'eicosanoide pro-infiammatorio 12-HETE (acido idrossieicosatetraenoico) dall'acido arachidonico. La sua eliminazione protegge dal diabete autoimmune. Nell'uomo, l'equivalente è la 12-LOX, codificata dal gene ALOX12, coinvolta nella suscettibilità delle cellule beta all'attacco autoimmune. Le differenze strutturali tra la forma murina e quella umana richiedono modelli murini modificati (ovvero con sostituzioni geniche umane) per valutare inibitori specifici nell’uomo ed in questo studio, nello specifico, è stato testato VLX-1005, un potente inibitore di 12-LOX, mirato a ritardare l’insorgenza del diabete autoimmune.
Metodi e risultati principali: Gli autori hanno utilizzato per lo studio topi NOD (non-obese diabetic mouse) con il gene umano ALOX12, trattati con VLX-1005 che ha ritardato efficacemente l'insorgenza del diabete autoimmune. L'analisi proteomica spaziale ha mostrato una significativa riduzione di cellule T, cellule B e di macrofagi infiltranti, accompagnata da un aumento dell’espressione della proteina di checkpoint immunitario PD-L1, suggerendo uno shift verso un microambiente immunosoppressivo. L'analisi RNA-seq delle isole pancreatiche e dei macrofagi polarizzati proinfiammatori ha evidenziato alterazioni significative delle vie di risposta alle citochine ed una riduzione della risposta agli interferoni dopo il trattamento con VLX-1005.
Conclusioni e commento editoriale: Questo modello murino, con sostituzione del gene umano ALOX12, offre una piattaforma innovativa per la valutazione preclinica di inibitori specifici della LOX umana. VLX-1005, infatti, si è dimostrato efficace nell'inibire la 12-LOX umana, modulando il profilo infiammatorio a livello delle isole pancreatiche ed il fenotipo macrofagico, ritardando così lo sviluppo del T1D e supportandone il potenziale terapeutico. Oltre alla sua utilità per testare inibitori della 12-LOX umana, questo modello murino fornisce anche una piattaforma per indagare in vivo la relazione causa-effetto fra l’attività della 12-LOX umana e l’insorgenza del T1D e, potenzialmente, anche di altre malattie con componente infiammatoria.

A cura di Laura Nigi, Georgia Fousteri, Francesca D’Addio

Nargis T, Muralidharan C et al. 12-Lipoxygenase inhibition delays onset of autoimmune diabetes in human gene replacement mice. JCI Insight. 2024; in press. Doi.org/10.1172/jci.insight.185299