Nature Communications

Background e obiettivo del lavoro: L'ormone peptidico glucagone è un regolatore metabolico fondamentale considerato anche come opzione farmacoterapeutica per l'obesità e il diabete di tipo2. Nonostante ciò, poco è noto su come esso esplichi le sue azioni pleiotropiche in ambito metabolico. Dal momento che il fegato rappresenta il principale sito d'azione, in questo lavoro è stata eseguita un’analisi di fosfoproteomica epatica in situ nel tempo, in un modello di ratto in perfusione, al fine di identificare i nodi cruciali di segnalazione regolati dal glucagone.
Metodi e risultati principali: L’analisi dei dati ottenuti ha identificato il “traffico di membrane” e il “trasporto di vescicole” come firme dominanti. Fra le modificazioni proteiche potenzialmente coinvolte in questi percorsi, la fosforilazione in serina 137 (S137) della proteina che trasporta vescicole SEC22 Homolog B (SEC22B) è risultata fortemente aumentata in risposta al glucagone. Esperimenti di perdita e guadagno di funzione specifici negli epatociti indicano il SEC22B come un regolatore chiave del metabolismo del glicogeno, dei lipidi e degli aminoacidi, con la fosforilazione di SEC22B-S137 cruciale nell’azione del glucagone. L'analisi di arricchimento funzionale identifica diverse proteine leganti le proteine di SEC22B in modo dipendente dal glucagone, alcune delle quali differenzialmente arricchite con la fosforilazione di SEC22B-S137, indicando che nel complesso, il glucagone modifica radicalmente l’interattoma SEC22B e rivelando un ruolo sostanziale del sito di fosforilazione SEC22B-S137.
Conclusioni e commento editoriale: In questo lavoro, attraverso esperimenti di fosfoproteomica, si dimostra che la stimolazione del glucagone coinvolge una vasta gamma di eventi di segnalazione epatica e si identifica un nodo cruciale di tali processi nella proteina SEC22B. Tuttavia, benchè i dati ottenuti mostrino che la fosforilazione di SEC22B sia necessaria per l’esplicazione di alcune azioni metaboliche del glucagone, è ancora da indagare se essa sia anche sufficiente ad influenzarne le alterazioni metaboliche e quali siano i meccanismi coinvolti. Inoltre, data l’evidente importanza del ruolo biologico della fosforilazione, studi futuri dovrebbero concentrarsi anche sull’identificazione del ruolo di altre modifiche post-traduzionali di proteine potenzialmente coinvolte nella via di segnale epatocellulare regolata dal glucagone.

A cura di Rossella Menghini

Wu Y, Foollee A et al. Phosphoproteomics-directed manipulation reveals SEC22B as a hepatocellular signaling node governing metabolic actions of glucagon. Nat Commun. 2024;15(1):8390. doi: 10.1038/s41467-024-52703-w