Nature Communications

Introduzione: Gli attuali regimi immunosoppressivi prevengono efficacemente il rigetto acuto, tuttavia, il loro utilizzo è limitato dalla significativa tossicità. L’induzione di tolleranza verso le isole allogeniche trapiantate nel paziente con diabete di tipo 1 è un sogno inseguito da decenni, in quanto eliminerebbe la necessità di immunosoppressione cronica e migliorerebbe la sopravvivenza a lungo termine delle isole.  Ad oggi la tolleranza è stata raggiunta in pochissimi pazienti attraverso il trapianto di midollo, che induce chimerismo ematopoietico, e richiede un’importante terapia di condizionamento.
La vaccinazione negativa con i leucociti apoptotici del donatore (apoptotic donor leukocytes o ADL) rappresenta una promettente strategia non chimica per indurre la tolleranza antigene-specifica nel trapianto. Nei modelli di trapianto allogenico murino, le infusioni di ADL hanno indotto una tolleranza robusta e antigene specifica agli allotrapianti di isole MHC-mismatched.
Obiettivo dello studio: questo studio americano si propone di valutare l’efficacia di un protocollo di induzione di tolleranza, tramite trattamento peri-trapianto con ADL e transitoria terapia immunosoppressiva,  in macachi sottoposti a trapianto allogenico di isole.  
Materiali e metodi: 6 trapianti di isole allogeniche sono stati condotti in macachi riceventi, 5 non sensibilizzati, senza corrispondenza di MHC classe I e con corrispondenza  MHC di classe II DRB. I riceventi sono stati trattati con due infusioni peri-trapianto di leucociti apoptotici del donatore, associati a una terapia immunosoppressiva di breve periodo con anti-CD40, rapamicina, sTNFR e anti-IL6R.
Risultati:  La prima evidenza sperimentale in questo studio è che l’infusione di ADL determina espansione, e in seguito contrazione, di linfociti T e B specifici per il donatore. Gli ADL inoltre hanno mostrato di essere in grado di promuovere una tolleranza stabile; infatti, in 2 di 7 scimmie trattate con la sola immunosoppressione transitoria i trapianti intra-portali di isole allogeniche sono rimasti funzionanti per più di 356 giorni, mentre nel gruppo di riceventi trattati anche con ADL, 5 su 5 scimmie hanno tollerato il trapianto. Gli autori, indagando il meccanismo di induzione di tolleranza, hanno scoperto che  l’infusione di ADL blocca l’attivazione e l’espansione di linfociti B e T effettrici. Inoltre, le cellule regolatorie si espandono e  tra queste  in particolare le cellule regolatorie Tr1 antigene-specifiche che esibiscono un profilo metabolico e immunologico unico. Nel ricevente sensibilizzato verso il donatore, invece, le cellule T rimangono attivate, anche in seguito alla somministrazione di ADL. Infine, nel ricevente con un MHC di classe II corrispondente, gli ADL espandono cellule T regolatorie specifiche per MHC di classe II condivisi e peptide MHC di classe I non corrispondenti, contribuendo così con ogni probabilità all’induzione e al mantenimento della tolleranza.
Conclusione: la strategia di induzione di tolleranza descritta in questo studio determina una sopravvivenza funzionale e istologica di isole allogeniche in scimmie trattate con leucociti apoptotici del donatore, anche dopo la sospensione dell’immunosoppressione, indicando una robusta tolleranza immunologica, in una modello stringente e fortemente traslazionale.
Numerosi sottogruppi di cellule immunitarie, incluse le cellule regolatorie Tr1 antigene-specifiche,  partecipano alla regolazione immunitaria, sopprimendo l'espansione post-trapianto di cellule T reattive del donatore e il loro reclutamento negli allotrapianti.  
Commento editoriale: Questi risultati, ottenuti in un rigoroso modello preclinico di trapianto allogenico in  primati non umani, sono unici e suggeriscono il primo percorso clinicamente applicabile verso la tolleranza al trapianto non chimerico nell'uomo. Se questa strategia risultasse efficace nell’uomo, l'obiettivo perseguito a lungo della tolleranza ai trapianti diventerebbe raggiungibile con una strategia non chimica, basata sui linfociti del donatore.

A cura di Valeria Sordi e Margherita Occhipinti

Singh A, Ramachandran S, Graham ML, Daneshmandi S, Heller D, Suarez-Pinzon WL, Balamurugan AN, Ansite JD, Wilhelm JJ, Yang A, Zhang Y, Palani NP, Abrahante JE, Burlak C, Miller SD, Luo X, Hering BJ. Long-term tolerance of islet allografts in non-human primates induced by apoptotic donor leukocytes. Nature Communications Volume 10, Article number: 3495 (2019) 495. doi.org/10.1038/s41467-019-11338