Obesity (Silver Spring)

Background e obiettivo del lavoro: Il tessuto adiposo sottocutaneo (SAT) e viscerale (VAT) si espandono con l'obesità ma possono contribuire in modo diverso alle malattie cardio-metaboliche.
L'obiettivo di questo studio è stato quello di valutare il panorama dell’espressione genica legato all'insulino-resistenza (IR) nel SAT e nel VAT in presenza di obesità.
Metodi e risultati principali: Sono stati selezionati 220 individui in un ampio range di valori di indice di massa corporea (BMI) (BMI ≥ 18.5 kg/m2) che sono stati sottoposti ad una biopsia di SAT e di cui si è calcolato l’indice HOMA-IR di insulino-resistenza (IR).
È stato eseguito un RNA-Seq nelle biopsie e sono stati identificati 1107 geni associati all'HOMA-IR e che erano già descritti come coinvolti nelle vie canoniche dell'obesità e dell'IR, delle vie di segnale AGE/RAGE, della mitogenesi e della lipolisi negli adipociti.
Mediante una analisi di regressione (LASSO) sono quindi stati selezionati 35 geni tra i 1107 associati con HOMA-IR. L’analisi trascrizionale mediante snRNA-seq (Single-nucleus RNA sequencing) ha evidenziato che nel SAT le popolazioni non immuni e immuni mostravano patterns di espressione genica significativamente diversi. L'espressione dei geni con un'associazione "protettiva" per l'IR era maggiore negli adipociti, mentre l'espressione dei geni con un'associazione "deleteria" per l'IR era maggiore nei macrofagi e queste differenze erano simili tra il SAT e il VAT.
Data la concordanza del trascrittoma associato all'IR tra SAT e VAT, gli autori hanno valutato quindi una possibile alterazione nell'espressione dei geni SAT dopo perdita di peso indotta dalla chirurgia bariatrica e dopo un clamp iperinsulinemico-euglicemico. Molti geni SAT hanno mostrato un'espressione dinamica sia 5 anni dopo l'intervento di perdita di peso e miglioramento dell’IR sia con la stimolazione insulinica. Questi risultati suggeriscono che il trascrittoma del SAT è dinamico dopo perturbazioni metaboliche acute e croniche.
Infine, esaminando l'associazione degli eQTL nei tessuti SAT e VAT per i 35 geni selezionati, si osservavano effetti genetici simili sul diabete di tipo 2 (T2D) e sul BMI (associazione per i geni GOLGA8A, GRB14, CDYL2, HSD17B1 e SER- PINB6 con il T2D e dei geni ALDH1L2, CDYL2, CTPS1, GRB14, HSD17B1, NMNAT3 e TBX4 con il BMI).
Conclusioni e commento editoriale: Si ritiene che il SAT possa essere considerato come un tessuto in grado di tamponare alterazioni metaboliche multiorgano dovute ad un aumento di peso mentre il VAT è considerato un mediatore primario nell'insorgenza di IR e di rischio di malattie cardiometaboliche.
I dati di questo studio implicano un'architettura trascrizionale dinamica dell'IR che risiede sia nelle popolazioni cellulari immunitarie (macrofagi, cellule dendritiche, cellule T e B) che in quelle non immunitarie (adipociti, cellule adipose staminali, periciti) nel SAT che è condivisa con il VAT, modificando l'attuale concetto di IR incentrato solo sul VAT nell'uomo.
Gli studi che valutano l’espressione genica focalizzata su specifici tipi cellulari forniscono informazioni utili sulle proporzioni dell'espressione di ciascun gene per tipo di cellula e permettono di quindi di distinguere quali geni per specifico tipo cellulare agiscono per influenzare il tratto metabolico in studio.

A cura di Federica Sentinelli

Mashayekhi M, Sheng Q et al. The subcutaneous adipose transcriptome identifies a molecular signature of insulin resistance shared with visceral adipose. Obesity (Silver Spring). 2024 Jul 5. doi: 10.1002/oby.24064