White-to-brown metabolic conversion of human adipocytes by JAK inhibition

Nature Cell Biology

Razionale: I mammiferi possiedono due tipi distinti di tessuto adiposo: il grasso bianco e quello bruno. Il tessuto adiposo bianco (WAT) immagazzina l'energia in eccesso e ha una serie di funzioni endocrine, come la regolazione della sazietà attraverso la secrezione di leptina. Al contrario, il tessuto adiposo bruno (BAT) mantiene la temperatura corporea attraverso la termogenesi. Infatti, BAT rilascia energia sotto forma di calore dal disaccoppiamento della catena respiratoria attraverso la proteina di disaccoppiamento 1 (UCP1). Oltre alla termogenesi, l'attivazione del grasso bruno nei roditori accelera la clearance plasmatica di trigliceridi, migliora l’insulino resistenza e protegge dall’obesità. Recentemente, l’imaging con PET/CT ha rivelato l’esistenza di tessuto adiposo bruno con attività termogenica e di espressione in UCP1 nell’uomo in età adulta. Questi studi hanno anche scoperto che questo tessuto adiposo bruno umano è inversamente proporzionale all’adiposità, all’indice di massa corporea e all’iperglicemia. Sulla base di questi risultati, c'è un crescente interesse a valutare il BAT come bersaglio terapeutico per il trattamento dei disturbi metabolici nell’uomo.
Obiettivo: L’obiettivo degli autori è stato quello di stabilire una piattaforma di screening per scoprire piccole molecole in grado di promuovere la conversione da grasso bianco a bruno negli adipociti umani.
Metodi: Per valutare la conversione tra grasso bianco e bruno si è utilizzato un modello basato sulle cellule staminali. Gli adipociti sono stati derivati da cellule staminali pluripotenti (la linea di cellule staminali embrionali SA001) convertite in cellule mesenchimali progenitrici e in seguito in adipociti attraverso l'espressione inducibile di fattori di trascrizione quali “peroxisome proliferator-activated receptor gamma2” (PPARG2) da solo o in combinazione con “CCAAT/enhancer-binding protein beta” (CEBPB) per ottenere grasso bianco o “PR domain containing 16” (PRDM16) per ottenere grasso bruno.
Risultati: Tofacitinib e R406 sono stati identificati come potenti induttori di UCP1 e attraverso uno screening secondario si è potuto stabilire il loro ruolo nel rimodellamento della morfologia dello stoccaggio del grasso negli adipociti umani. Entrambi i composti hanno come bersaglio il pathway JAK-STAT1/3 negli adipociti e hanno uno specifico effetto progressivo e duraturo che conferisce le proprietà metaboliche tipiche del grasso bruno agli adipociti bianchi.
Conclusioni: Questo modello rappresenta un proof of concept di un modello innovativo basato sulle cellule staminali per identificare i composti che convertono gli adipociti umani a cellule brune metabolicamente attivi. Dato che questa piattaforma è utilizzabile in high-throughput screening, ha la potenzialità per contribuire alla scoperta di nuovi modulatori biologici del destino cellulare degli adipociti e della loro funzione e conseguentemente allo sviluppo di nuovi farmaci per i pazienti con malattie metaboliche.
Commento editoriale: I recenti progressi nello sviluppo di modelli di malattia basati su cellule staminali embrionali umane o cellule pluripotenti indotte stanno fornendo strumenti innovativi senza precedenti per la ricerca di base e la medicina traslazionale. Tuttavia, la loro applicabilità per la scoperta di farmaci deve ancora essere pienamente realizzata. Qui, è stata testata l’idoneità di un modello di sviluppo di adipociti da cellule staminali pluripotenti per lo screening di molecole in grado di favorire la differenziazione in grasso bruno. Il modello ha fornito una fonte inesauribile, facilmente scalabile, molto affidabile e facilmente espandibile di adipociti umani per lo screening e i test di validazione.

 A cura di Lorenzo Piemonti

Moisan A, Lee YK, Zhang JD, Hudak CS, Meyer CA, Prummer M, Zoffmann S, Truong HH, Ebeling M, Kiialainen A, Gérard R, Xia F, Schinzel RT, Amrein KE, Cowan CA. White-to-brown metabolic conversion of human adipocytes by JAK inhibition. Nat Cell Biol. 2014 Dec 8. doi: 10.1038/ncb3075. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25487280