Cell Metabolism
Background e obiettivo del lavoro: Lo stress del reticolo endoplasmico (RE) e la risposta infiammatoria che ne consegue, contribuiscono alla disfunzione della beta-cellula nel diabete di tipo 2 (DT2). Ad oggi si conosce poco sul profilo genomico che spiega la risposta allo stress nelle isole pancreatiche umane, e non è ancora chiaro se le varianti alleliche DT2-associate sono in grado di modulare questa risposta. Nel presente lavoro gli autori hanno cercato di descrivere i processi trascrizionali alla base del controllo delle risposte allo stress del RE e all’azione di citochine pro-infiammatorie, da parte delle isole pancreatiche.
Metodi e risultati principali: Per capire come le isole pancreatiche rispondano alle due diverse tipologie di stress, gli autori hanno mappato l’accessibilità della cromatina a livello dell’intero genoma (CREs - cis-regulatory elements), e l’espressione genica di isole umane esposte a Tapsigargin, un inibitore non-competitivo delle ATPasi sarco/reticolo endoplasmatico Ca2+-dipendente in grado di causare stress del reticolo, o alle citochine pro-infiammatorie interleuchina (IL)-1β e interferone (IFN)-γ.
Dall’ analisi comparativa di trascrittomica (mediante RNA-seq) e genomica (mediante ATAQ-seq) è emerso che le isole esposte a questi stressogeni mostravano una modulazione, positiva o negativa, dell’espressione genica di circa il 30% rispetto alle isole di controllo; quasi 3.000 geni erano differenzialmente espressi in seguito a stress del RE, e più di 3.000 in seguito a stress indotto da citochine. Il 14% dei CREs isola-specifici veniva rimodulato in maniera significativa da entrambi i fattori di stress. Dal confronto con le varianti alleliche DT2-associate è emerso che 161 varianti associate a DT2, diabete di tipo 1 o alterato metabolismo glucidico, si sovrapponevano alle CREs correlate alla risposta allo stress, e che 21 e 24 varianti associate a DT2 mostravano una sovrapposizione rispettivamente con le CREs associate a stress del RE o risposta infiammatoria citochine-mediata. Infine, l’analisi integrata di multi-omiche di isole pancreatiche ha permesso di comprendere meglio la relazione variante-funzione delle varianti DT2-associate; nello specifico è emerso che l’allele di rischio rs6917676-T potrebbe contribuire al rischio o alla progressione del DT2, aumentando sia l’accessibilità della cromatina a livello delle CREs, in condizioni di stress del RE nelle isole pancreatiche, sia l’espressione di MAP3K5 il quale codifica per una chinasi possibile promotrice di apoptosi beta-cellulare. I livelli di espressione di MAP3K5 correlavano inoltre in maniera inversa con la massa beta-cellulare nelle isole umane. In aggiunta, l’inibizione farmacologica di MAP3K5 riduceva in maniera significativa l’apoptosi beta-cellulare.
Conclusioni e commento editoriale: Questo studio aiuta a comprendere meglio le dinamiche di risposta a due dei principali fattori di stress fisio-patologici delle isole pancreatiche, quali lo stress del reticolo endoplasmatico e l’infiammazione indotta da citochine, e descrive gli effetti delle varianti DT2-associate. L’analisi comparativa proposta dagli autori fornisce una mappa dettagliata dei processi che regolano questa risposta, e una lista di varianti alleliche candidate che contribuiscono al rischio o alla progressione della malattia diabetica. Nonostante alcune limitazioni, come la mancanza di dati relativi agli effetti di un’esposizione cronica allo stress o di dati in vivo, questo studio integra diversi approcci di analisi -omiche per cercare di preservare la funzione della beta-cellula o prevenirne l’apoptosi in condizioni fisio-patologiche di stress.
A cura di Nicola Marrano, Silvia Pellegrini, Mara Suleiman
Sokolowski EK, Kursawe R et al. Multi-omic human pancreatic islet endoplasmic reticulum and cytokine stress response mapping provides type 2 diabetes genetic insights. Cell Metab. 2024 Nov 5;36(11):2468-2488.e7. doi: 10.1016/j.cmet.2024.09.006. Epub 2024 Oct 8
