Metabolism
Background e obiettivo del lavoro: E’ noto che valori ematici e tissutali di NAD+ si associano ad una maggiore prevalenza di malattie metaboliche e in modelli murini una dieta ad alto contenuto di grassi (HFD) è in grado di ridurre NAD+ in tessuti come il fegato, il tessuto adiposo ed il muscolo scheletrico, riducendo così l'attività delle Sirtuine (SIRT), che sono deacetilasi istoniche di classe III dipendenti da NAD+ e regolano il metabolismo energetico, il metabolismo glico-lipidico e la risposta allo stress ossidativo. Questo studio mira a indagare gli effetti di una terapia a lungo termine con diidronicotinamide riboside (NRH), un potente potenziatore del NAD+ sintetizzato dagli autori, la cui attivazione è mediata dalla adenosina chinasi (ADK), in topi alimentati con dieta standard o HFD.
Metodi e risultati principali: Le analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche sono state eseguite dopo una singola iniezione intraperitoneale di NRH (250 mg/kg) in topi controllo. In studi a lungo termine, topi obesi, indotti da 3 mesi di HFD, e toni magri sono stati trattati con 250 mg/kg di NRH tre volte a settimana per 7 settimane. Per testare il ruolo dell’ADK, l’inibitore dell’ADK ABT702 è stato co-somministrato con NRH nei topi obesi. La somministrazione intraperitoneale di NRH per sette settimane nei topi obesi ha determinato un aumento sostenuto dei livelli ematici di NAD+, con un lieve ma significativo aumento della massa magra e una tendenza verso una riduzione della massa grassa nel gruppo trattato con NRH, nonostante non si siano riscontrate differenze in termini di assunzione di cibo o dispendio energetico nel gruppo NRH a confronto con il gruppo controllo. Inoltre è stato osservato un netto miglioramento della tolleranza al glucosio, un aumento della secrezione insulinica e una riduzione della gluconeogenesi epatica nel gruppo trattato con NRH. Un ulteriore aspetto di rilievo è la preservazione della massa e della funzionalità delle cellule beta pancreatiche, suggerendo che l’aumento di NAD+ possa contrastare il danno ossidativo correlato all’obesità. Sul fronte lipidico, NRH ha ridotto i livelli circolanti di colesterolo e trigliceridi, promuovendo l’accumulo epatico di colesterolo esterificato e mitigando l’infiammazione a carico del tessuto adiposo bianco. Un punto fondamentale messo in luce dallo studio è l’importanza della via ADK-dipendente per massimizzare gli effetti di NRH: l’inibizione di ADK (con ABT702) ne blocca in larga misura i benefici metabolici, pur mostrando un impatto positivo sulla proliferazione delle cellule beta. Ciò indica che la fosforilazione di NRH è cruciale per un incremento duraturo di NAD+ e per l’attivazione delle sirtuina 3 (SIRT3) con conseguenti miglioramenti nel metabolismo ossidativo mitocondriale.
Conclusioni e commento editoriale: In conclusione, questo studio rafforza la potenziale rilevanza clinica di NRH come nuovo agente terapeutico nella gestione del diabete di tipo 2 e dei disturbi metabolici legati all’obesità. Saranno necessari ulteriori studi di sicurezza e trials clinici per confermare l’efficacia traslazionale di NRH nell’uomo, ma questi risultati aprono prospettive interessanti per lo sviluppo di nuove strategie di intervento basate sulla modulazione dei livelli di NAD+.
A cura di Chiara Maria Assunta Cefalo
Zeng X, Wang Y et al. NRH, a potent NAD+ enhancer, improves glucose homeostasis and lipid metabolism in diet-induced obese mice though an active adenosine kinase pathway. Metabolism. doi.org/10.1016/j.metabol.2024.156110
