Science Translational Medicine

Introduzione: Gli agonisti del GLP1R e gli inibitori della DPP-4 sono farmaci per il diabete ampiamente prescritti grazie alla loro capacità di stimolare la secrezione di insulina e ridurre l'apporto calorico. Purtroppo, non sono in grado di aumentare la proliferazione delle cellule β umane. In generale, la proliferazione delle β cellule adulte è molto bassa, tra 0.5 e 1%. Recentemente, è stata descritta una nuova classe di molecole, gli inibitori di DYRK1A (dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1A), che sono in grado di indurre la proliferazione delle β cellule, portandola all’1-3%. Gli inibitori di DYRK1A (harmine, INDY, leucettine, GNF4877, CC401), inducono la traslocazione nucleare di fattori di trascrizione NFaTs che a loro volta attivano il ciclo cellulare. Il limite di queste molecole è la limitata specificità per le cellule β.
Obiettivo dello studio: In questo studio si è provato a combinare le proprietà degli agonisti del GLP1R (GLP1Ra) con gli inibitori di DYRK1A (DYRK1Ai), allo scopo di indurre selettivamente proliferazione β cellulare.
Materiali e metodi: Diverse molecole delle classi dei GLP1Ra e DYRK1Ai sono stati aggiunti a dose diverse su isole umane di donatore sano e diabetico. Topi immunodeficienti resi diabetici sono stati trapiantati con isole umane e trattati con combinazioni dei due farmaci.  
Risultati: GLP1Ra e DYRK1Ai hanno mostrato di essere sinergici nell’indurre la proliferazione di β cellule ottenute da isole umane di donatori, portandola al 5%, anche a dosi in cui i farmaci da soli non hanno nessun effetto. L’effetto sinergico osservato è stato riprodotto con diversi inibitori di DYRK1A, dimostrando che è un effetto di tutta la classe di farmaci. Utilizzando un nuovo saggio quantitativo, inoltre, gli autori hanno dimostrato che all’aumentato tasso di proliferazione corrisponde un reale aumento del numero di β cellule.  Grazie all’alta specificità per le cellule β degli agonisti GLP1R, la combinazione risulta specifica, anche se non al 100%, per le cellule β. A livello di meccanismo, la sinergia GLP1Ra-DYRK1Ai richiede l'inibizione di DYRK1A e un aumento del cAMP e non comporta fenomeni di dedifferenziazione delle cellule β (anzi, promuove l’espressione di marcatori di differenziazione β quali PDX1, NKX6.1, MAFA, GLUT2). Questi effetti benefici sulla proliferazione sono stati osservati anche nelle cellule β derivate da soggetti con diabete di tipo 2. Infine, studi in vivo di isole umane trapiantate in topi immunodeficienti diabetici e non, hanno confermato la capacità della combinazione GLP1Ra-DYRK1Ai di migliorare la proliferazione delle cellule β, con riflessi positivi su secrezione insulinica e controllo della glicemia.
Conclusione: gli autori dimostrano che la combinazione di qualsiasi membro della classe degli inibitori di GLP1R con qualsiasi membro della classe di inibitori DYRK1A induce un aumento sinergico nella replicazione delle cellule β umane.
Commento editoriale: La proliferazione delle cellule β è un obiettivo importante, nel diabete di tipo 1 e di tipo 2, e anche nella prospettiva del trapianto di isole/pancreas o cellule β da cellule staminali.  Negli ultimi mesi diversi lavori su riviste prestigiose hanno riportato evidenze di molecole in grado di indurre proliferazione β cellulare, dopo diversi anni di tentativi infruttuosi. Questo lavoro è particolarmente rilevante perché ha una notevole rilevanza traslazionale. Infatti, unendo la molecola inibitrice di DYRK1A (attiva oralmente) a uno qualunque dei farmaci delle due grandi famiglie degli analoghi del GLP1 o degli inibitori della DPP4, è possibile convertire gli agonisti di GLP1R in potenti agenti proliferativi per la β cellula, in vitro e in vivo. I limiti di questo approccio sono nella potenza dell’effetto, che arriva a fare proliferare il 5-6% delle β cellule, e il rischio di trasformazione oncogenica, connaturato a tutte le terapie basate sulla rigenerazione. Gli inibitori di DYRK1A sono infine una nuova classe di molecole, il cui impiego nell’uomo va ancora esplorato.

A cura di Valeria Sordi e Margherita Occhipinti

Ackeifi C, Wang P, Karakose E, Manning Fox JE, González BJ, Liu H, Wilson J, Swartz E, Berrouet C, Li Y, Kumar K, MacDonald PE, Sanchez R, Thorens B, DeVita R, Homann D, Egli D, Scott DK, Garcia-Ocaña A, Stewart AF. GLP-1 receptor agonists synergize with DYRK1A inhibitors to potentiate functional human β cell regeneration. doi: 10.1126/scitranslmed.aaw9996