Journal of Hepatology
Background: Pemvidutide, un doppio agonista del GLP-1 e del glucagone, ha dimostrato in test preclinici significative riduzioni del grasso epatico, dell'infiammazione e della fibrosi, oltre a una significativa perdita di peso. L'aggiunta dell'agonismo del glucagone potrebbe accelerare ed aumentare la riduzione del contenuto di grassi epatici (LFC) negli individui con MASLD, come notato in questo studio.
Obiettivi: Gli autori hanno progettato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare gli effetti di pemvidutide sul LFC in pazienti con MASLD e sovrappeso/obesità, con o senza diabete tipo 2 (T2D). L'endpoint primario di efficacia era la riduzione (%) di LFC rispetto al basale, misurata tramite risonanza magnetica per immagini-frazione di grasso a densità protonica (MRI-PDFF) dopo 12 settimane di trattamento. Gli endpoint secondari includevano modifiche nell'ALT sierica e nel peso corporeo. Altri endpoint aggiuntivi valutavano il volume epatico tramite MRI-PDFF, il parametro di attenuazione controllata (CAP) e il tempo di rilassamento per l’imaging tramite MRI (cT1) corretto per il ferro come misura dell’infiammazione epatica.
Metodi: 94 pazienti con un BMI ≥28,0 kg/m2 e LFC ≥10% mediante MRI-PDFF sono stati randomizzati 1:1:1:1 a pemvidutide a 1,2 mg, 1,8 mg o 2,4 mg, o placebo somministrato per via sottocutanea una volta alla settimana per 12 settimane. I partecipanti sono stati inoltre stratificati in base alla presenza di T2D.
Risultati: Nel gruppo dello studio, il BMI basale mediano e il LFC erano 36,2 kg/m2 e 20,6%, con il 29% dei pazienti affetti da T2D. Dopo 12 settimane, i pazienti trattati con pemvidutide hanno mostrato riduzioni significative di LFC (46,6%, 68,5% e 57,1%), molto maggiori rispetto al placebo (4,4%). Inoltre, il 94,4% e il 72,2% dei responder hanno ottenuto riduzioni del LFC del 30% e del 50%. Le riduzioni di LFC erano associate a una diminuzione del volume epatico in tutti i gruppi in trattamento con pemvidutide rispetto ad un aumento nel placebo. Sono stati osservati miglioramenti significativi nel peso corporeo, nei marker non invasivi dell'infiammazione epatica (ALT, cT1) e nel punteggio CAP in tutti i gruppi trattati con pemvidutide. Risposte massime per perdita di peso (-4,3%; p <0,001), ALT (-13,8 UI/L; p = 0,029) e cT1 corretto (-75,9 ms; p = 0,002) sono state tutte osservate alla dose di 1,8 mg, che ha anche portato alla normalizzazione del LFC nel 55,6% dei pazienti. Pemvidutide è stato ben tollerato a tutte le dosi, senza eventi avversi gravi.
Conclusioni e commento editoriale: Pemvidutide ha dimostrato ridurre significativamente la steatosi e l’infiammazione epatica, oltre al peso corporeo. Questi risultati suggeriscono la sua efficacia nel trattamento non solo dell’obesità, ma anche della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) compresi i suoi endpoint istopatologici e le comorbilità associate. A differenza degli agonisti recettoriali del GLP-1, che agiscono principalmente sul sistema nervoso e sul metabolismo, gli agonisti del recettore del glucagone esercitano un’azione diretta sul fegato stimolando la β-ossidazione degli acidi grassi e inibendo la lipogenesi de novo. Pertanto Pemvidutide, come doppio agonista, offre un meccanismo aggiuntivo per accelerare la riduzione del contenuto di grasso epatico, oltre alla sola perdita di peso.
A cura di Danila Capoccia
Harrison SA, Browne SK et al. Effect of pemvidutide, a GLP-1/glucagon dual receptor agonist, on MASLD: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Hepatol. 2025 Jan;82(1):7-17. doi: 10.1016/j.jhep.2024.07.006
