Diabetes Care
Background: Nonostante i numerosi progressi riportati nei trapianti di isole pancreatiche (in termini di isolamento cellulare, engraftment, strategie di immunosoppressione, etc...), la rapida riduzione numerica di beta cellule durante il trasferimento intraepatico ed i fenomeni infiammatori/immunologici che si realizzano nell’immediato post trapianto sembrano rivestire un ruolo chiave sulla sopravvivenza e sulla funzione delle stesse isole trapiantate. Recenti evidenze hanno dimostrato l’effetto deleterio sulle isole dell’infiammazione determinata dall’immunità innata. A tale proposito, alcuni gruppi di ricerca hanno già studiato l’effetto della somministrazione durante il trapianto di specifiche molecole anti-infiammatore (anti-TNFα, IL-1Ra...) il cui utilizzo è variamente riportato nelle esperienze dei diversi centri.
Obiettivo dello studio: Valutare l’efficacia dalla somministrazione di Reparaxin, un ( inibitore del recettore delle chemochine CXRC1/2, al momento dell’allotrapianto intraepatico di isole.
Materiali e metodi: Lo studio è il primo trial clinico di fase 3, multicentrico (8 centri europei, 1 centro americano), randomizzato (2:1), doppio cieco, in parallelo, condotto su riceventi di allotrapianto di isole pancreatiche (al massimo due infusioni a distanza e nell’arco dei 3-15 mesi successivi alla prima procedura) per valutare l’efficacia antinfiammatoria della molecola Reparaxin. L’endpoint primario era basato sull’analisi delle aree sotto la curva del livello (concentrazione) di C-peptide durante un test MMTT (test di tolleranza al pasto misto) rispettivamente a 30 e 120 minuti, normalizzato per il numero di IEQ/kg ricevute, a distanza di 75 e 365 giorni dal trapianto. Dei 48 pazienti sottoposti a trapianto di isole, 29 sono stati allocati nel braccio Reparixin e 19 nel braccio placebo. Tutti i pazienti hanno ricevuto uno schema immunosoppressivo di base. Endpoint secondari valutati, considerati come evidenze di efficacia, includevano l’insulino-indipendenza, il tempo di raggiungimento dell’insulino-indipendenza, misure standard del controllo glicemico, riduzione del fabbisogno quantitativo, AutoAb pancreatici e Ab anti HLA, misurazione del livello sierico di chemochine/citochine a 7 giorni dal trapianto.
Risultati: L’analisi per ITT (intention to treat) ha incluso 45 soggetti che hanno completato il follow up a 75 giorni e 41 pazienti a 375 giorni. Al baseline non emergeva nessuna differenza statisticamente significativa tra i due bracci dello studio. Globalmente la proporzione di soggetti che hanno presentato una funzionalità delle isole trapiantate (definite come C pep basale o stimolato > 0.3 ng/mL) erano l’80 e 85% al giorno 75 e 365 dopo l’ultima infusione. Il 40 % dei pazienti (18) raggiungeva l’insulino indipendenza dopo una o due infusioni che veniva però mantenuta nel 29% dei soggetti (13). Nessuna ipoglicemia veniva registrata, si riducevano la mediana dell’emoglobina glicata da 65 mmol/mol a 45 mmol/mol (P < 0.0001) e il fabbisogno insulinico e aumentava la percentuale dei pazienti che raggiungevano un valore inferiore a 53 mmol/mol (dal 20 al 78% dei soggetti). Non è stata evidenziata nessuna significativa differenza nel C pep AUC a 75 giorni (27 Reparaxin vs 18 Placebo - P=0.99) e al giorno 375 (24 Reparaxin vs 15 Placebo, P=0.71). L’insulino indipendenza a 75 giorni dopo la prima infusione è stata raggiunta in 5 (18.5%) soggetti nel gruppo trattato con Reparaxin in confronto ad uno (5.6%) nel gruppo placebo ed in 8 (32%) e 5 (31%) ad un anno dopo l’ultima infusione, mostrando quindi un trend positivo nel raggiungimento dell’insulino indipendenza nel gruppo trattato con l’inibitore del recettore delle chemochine CXRC1/2. Nessuna differenza significativa è stata evidenziata nel β2 score e Igls score tra i due gruppi.
Conclusione: Nonostante l’evidenza della maggiore efficacia nel migliorare l’engfratment delle isole mediante l’inibizione del CXCR1/2 se confrontata con altre molecole antinfiammatorie utilizzate (anti-TNFα, IL-1Ra e desametasone) e il risultato ottenuto negli studi preclinici e nell’esperienza pilota nell’uomo (Citro A, J Clin Invest 2012 e Transplantation 2018) lo studio di fase 3 non ha evidenziato differenze significative tra i due gruppi.
Commento editoriale: Ad oggi, questo studio, estremamente meticoloso e ben condotto, rimane l’unico, di fase 3, su una specifica molecola antinfiammatoria. La ridotta dimensione del campione, la distribuzione non bilanciata dei pazienti tra gli istituti e specifiche differenze nella popolazione/procedure, incluso il tipo di induzione usata per il primo trapianto potrebbero aver contribuito a non fare emergere un ruolo sostanziale nella terapia con reparixina. Lo studio conferma i risultati metabolici del trapianto di isole nei diabetici di tipo 1e il trend positivo registrato nel braccio in trattamento incoraggia ulteriori approfondimenti clinici.
A cura di Margherita Occhipinti, Walter Baronti e Valeria Sordi
Maffi P, Lundgren T, Tufveson G, et al. Targeting CXCR1/2 Does Not Improve Insulin Secretion After Pancreatic Islet Transplantation: A Phase 3, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial in Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2020;43(4):710–718. doi:10.2337/dc19-1480
