Journak of Biological Chemistry
Background e obiettivo del lavoro: Il diabete mellito (DM) è caratterizzato da disfunzioni nella regolazione glicemica, causate da una ridotta secrezione di insulina e dalla perdita di massa delle β-cellule pancreatiche. Le terapie convenzionali, come insulina e sulfoniluree, non risolvono questa perdita e possono indurre ipoglicemia. Gli incretino-mimetici, invece, stimolano la secrezione insulinica in modo glucosio-dipendente, riducendo il rischio di ipoglicemia, e prevengono la perdita della massa β-cellulare. In questo studio, una libreria di cDNA murini è stata utilizzata per identificare proteine secrete dall’intestino in grado di stimolare la secrezione insulinica glucosio-dipendente e promuovere la proliferazione delle β-cellule.
Metodi e risultati principali: Lo studio ha identificato una proteina secreta codificata dal gene Tm4sf20, denominata Betagenina, specificamente espressa nell'intestino e altamente conservata tra i mammiferi. L'esposizione di isole pancreatiche di topi BL6 a un medium condizionato con Betagenina ha aumentato la secrezione di insulina in modo simile a GLP-1 e GIP, suggerendo che Betagenina potenzi il rilascio di insulina da parte delle β-cellule. L'infezione intravena con adenovirus esprimenti Betagenina in topi con diabete indotto da streptozotocina (STZ) è stata in grado di revertire quasi completamente l'iperglicemia indotta da STZ e ripristinare il controllo glicemico, triplicando la massa delle β-cellule pancreatiche, ma non il numero totale delle isole. In topi transgenici esprimenti Betagenina, è stato osservato un aumento significativo della massa delle β-cellule rispetto ai controlli, mentre la sua assenza nei topi knockout ha ridotto il rapporto cellule β/cellule pancreatiche di oltre quattro volte. Gli autori hanno poi generato un peptide sintetico derivato da Betagenina e hanno dimostrato che la sua somministrazione è in grado di indurre la proliferazione delle β-cellule, prevenirne l'apoptosi indotta dall’assenza di siero e stimolare la secrezione di insulina sia in vitro in linee cellulari di β-cellule murine (MIN6) che in vivo, migliorando il metabolismo glicemico nei topi con diabete indotto da STZ trattati a lungo termine.
Conclusioni e commento editoriale: I risultati dello studio suggeriscono che Betagenina rappresenta una molecola promettente per il trattamento del diabete, grazie alla sua capacità di stimolare sia la secrezione di insulina che la proliferazione delle β-cellule. Questi meccanismi possono contribuire a contrastare il declino funzionale e numerico delle β-cellule, tipico delle forme più gravi di diabete. Tuttavia, nonostante i risultati positivi, la transizione dai modelli preclinici agli studi clinici richiede ulteriori indagini sulla sicurezza a lungo termine e sull’efficacia di Betagenina nell’uomo. Inoltre, sarà importante valutare se l’effetto proliferativo osservato possa tradursi in un rischio di iperplasia o disfunzioni cellulari. Dal punto di vista clinico, l’introduzione di terapie basate su Betagenina potrebbe affiancare gli approcci tradizionali, come la somministrazione di insulina e gli agenti sensibilizzanti, offrendo un’opzione terapeutica mirata al ripristino della funzionalità β-cellulare. Questo lavoro rappresenta un passo importante verso lo sviluppo di nuove strategie per la gestione del diabete, aprendo la strada a ulteriori ricerche nel campo della medicina rigenerativa e delle terapie cellulari.
A cura di Nicola Marrano, Silvia Pellegrini, Mara Suleiman
Yokoo T, Watanabe K et al. Betagenin ameliorates diabetes by inducing insulin secretion and β-cell proliferation. Journak of Biological Chemistry. 2025 Jan 16:108202. doi: 10.1016/j.jbc.2025.108202
