Nature Communications

Introduzione: La generazione di cellule pancreatiche da cellule staminali è una grande sfida del campo della terapia cellulare per il diabete. Sebbene molti sforzi si siano focalizzati sulla generazione di β cellule produttrici insulina, esistono evidenze significative che le cellule α, che secernono glucagone, siano coinvolte nella progressione della malattia e nel corretto controllo glicemico. Infatti, pur persistendo nelle isole di soggetti con diabete, queste cellule α sono spesso incapaci di montare una risposta adeguata di secrezione del glucagone, in mancanza forse delle interazione con la cellula β. In letteratura è riportato che la differenziazione di cellule staminali in β cellule porta spesso anche alla produzione di una piccola popolazione di α e δ cellule. Inoltre, diversi studi dimostrano la potenzialità della conversione di vari tipi cellulari in α cellule, tramite il fenomeno della transdifferenziazione. Finora però nessun lavoro ha descritto un’efficiente differenziazione di cellule staminali in α cellule.
Obiettivo dello studio: Questo studio riporta la generazione di cellule α umane a partire da cellule staminali pluripotenti attraverso la produzione di una cellula intermedia, detta pre-α.
Materiali e metodi: Sono state differenziate cellule staminali pluripotenti, embrionali e indotte, in cellule intermedie pre-α, con un protocollo che coincide con quello per le β cellula fino allo stadio di progenitore pancreatico. Le pre-α cellule ottenute sono state caratterizzate in termini di profilo trascrizionale, secrezione di ormoni e capacità di differenziare terminalmente in α cellule, in vitro e in vivo. Le α cellule ottenute sono state studiate come fenotipo in citometria a flusso, immunofluorescenza e microscopia elettronica, come capacità secretoria, attività elettrica e effetto sulla glicemia dopo trapianto nei modelli murini. Le cellule α ottenute sono state comparate con cellule α di isole di donatore d’organo.
Risultati: Le cellule pre-α, cellule intermedie prodotte durante il differenziamento, presentano un profilo trascrizionale simile alle cellule α mature e, sebbene producano proinsulina, non secernono quantità significative di insulina. Lo screening di molecole che inducono il differenziamento ha identificato un attivatore della proteina chinasi c, il PDBu, che promuove la maturazione delle cellule pre-α in cellule SC-α. Le cellule SC-α risultanti non esprimono insulina, condividono un'ultrastruttura simile alle cellule α delle isole di donatore, esprimono e secernono il glucagone in risposta al glucosio e ad altri secretagoghi e infine sono in grado di aumentare la glicemia dopo trapianto nei topi.
Conclusione: gli autori dimostrano che è possibile generare un progenitore delle cellule α da cellule staminali pluripotenti, la cellula pre-α. Identificano quindi un protocollo e una molecola in particolare in grado di trasformare la pre-α in cellula α matura. La α cellule ottenuta è del tutto simile alla cellule α ottenute da donatore cadavere.
Commento editoriale: La cellula α ottenuta dal gruppo di Harvard ricapitola i tratti fondamentali della biologia della cellula α. Questo protocollo è alla base di una produzione scalabile di cellule α, che possono servire nella terapia cellulare con organoidi pancreatici (mix di diverse cellule endocrine che comunicano tra loro), nello screening di farmaci, ma anche come modello di patologia e possono soprattutto accelerare lo studio della biologia della cellula α.

A cura di Valeria Sordi e Margherita Occhipinti

Peterson QP, Veres A, Chen L, Slama MQ, Kenty JHR, Hassoun S, Brown MR, Dou H, Duffy CD, Zhou Q, Matveyenko AV, Tyrberg B, Sörhede-Winzell M, Rorsman P, Melton DA. A Method for the Generation of Human Stem Cell-Derived Alpha Cells. Nature Communications. doi: 10.1038/s41467-020-16049-3