Diabetes, Obesity and Metabolism
Background e obiettivo dello studio: L’identificazione precoce dei pazienti con diabete tipo 2 (T2D) a rischio di sviluppare insufficienza renale cronica è cruciale per personalizzare la terapia e la prevenzione del danno renale. Nello studio SONAR, atrasentan, un antagonista selettivo del recettore ETA dell’endotelina-1, ha dimostrato di ridurre il rischio di eventi renali nei pazienti con T2D e IRC. Poiché l’endotelina-1 incrementa l’insulino-resistenza, e l’insulino-resistenza è stata associata a un aumento dell’incidenza di IRC, gli Autori di questo studio hanno ipotizzato che atrasentan potesse risultare più efficace nei pazienti con T2D con marcata insulino-resistenza, identificati come SIRD secondo la fenotipizzazione proposta da Ahlqvist et al. In questa analisi post-hoc dello studio SONAR, i pazienti sono stati suddivisi nei quattro fenotipi di T2D (SIRD, SIDD, MARD e MOD) in base a HbA1c, BMI, HOMA-2B, HOMA-IR ed età alla diagnosi, e sono state analizzate eventuali differenze nell’impatto di atrasentan sulla sensibilità insulinica.
Metodi e risultati principali: Gli Autori hanno incluso 931 pazienti su 3668 arruolati nello studio SONAR, randomizzato e controllato con placebo, in base alla disponibilità di tutti i dati necessari alla fenotipizzazione e di almeno un valore di HOMA-iR al follow-up. Il fenotipo MARD è stato quello più rappresentato (45.5%), seguito da MOD (24%), SIDD (17.3%) e SIRD (13.2%). Atrasentan ha ridotto HOMA-IR del 12.9% nella popolazione generale ma il suo impatto variava a seconda del fenotipo di appartenenza. Una riduzione significativa è stata osservata solo nei pazienti SIRD (-26,2%, 95% CI -43,3, -3,9), mentre per gli altri fenotipi le variazioni sono risultate nominali. Tuttavia, nell’analisi di regressione multivariata, l’appartenenza al fenotipo SIRD non è risultata significativamente associata alla riduzione di HOMA-IR. Al contrario, il trattamento con atrasentan è rimasto associato a una riduzione media del 18% di HOMA-IR, anche dopo correzione per il fenotipo.
Conclusioni e commento editoriale: L’insulino-resistenza e l’iperinsulinemia compensatoria sono state associate a diversi meccanismi di danno renale, tra cui disfunzione endoteliale, ridotta integrità podocitaria, proliferazione mesangiale, ipertrofia e ritenzione di sodio. Questo studio dimostra che il trattamento con atrasentan riduce l’insulino-resistenza rispetto al placebo, con un effetto più marcato nel fenotipo SIRD. Tuttavia, le evidenze relative all’effetto specifico del fenotipo non sono completamente coerenti. Combinando due meccanismi d'azione – l’antagonismo selettivo del recettore ETA dell’endotelina-1 e la riduzione dell’insulino-resistenza – atrasentan mostra un interessante potenziale per il trattamento della malattia renale cronica nel T2D. Tuttavia, gli antagonisti selettivi del recettore dell’endotelina sono gravati da effetti collaterali quali la ritenzione di liquidi che possono renderli poco maneggevoli. Inoltre, in assenza di dati sull’incidenza di eventi renali in relazione al fenotipo, non è possibile stabilire se i pazienti SIRD o con maggiore insulino-resistenza al basale possano trarre un beneficio maggiore dal trattamento con atrasentan, tale da giustificare il rischio di effetti avversi.
A cura di Irene Caruso, Francesca Cinti, Maddalena Trombetta
Smeijer JD, Gomez MF et al. The effect of the endothelin receptor antagonist atrasentan on insulin resistance in phenotypic clusters of patients with type 2 diabetes and chronic disease. Diabetes Obes Metab 2025;27:511–518. doi: 10.1111/dom.16041
