Diabetes reduces mesenchymal stem cells in fracture healing through a TNFα-mediated mechanism

Diabetologia

Razionale: I pazienti diabetici hanno un rischio maggiore di fratture e un aumento del rischio di ritardata guarigione della frattura e di “non- union” della stessa. La guarigione delle fratture è un processo rigenerativo che coinvolge l'attività coordinata di cellule infiammatorie, cellule endoteliali, cellule staminali, condrociti, osteoblasti e altri tipi cellulari. Tra queste le cellule staminali mesenchimali (MSC) hanno un ruolo centrale poiché in grado di differenziare in condrociti e osteoblasti, che svolgono un ruolo nell’ossificazione endocondrale del callo osseo. Inoltre, le MSC promuovono anche l'angiogenesi, hanno effetti anti-apoptotici e sono in grado di modulare la risposta infiammatoria. A dispetto della centralità del loro ruolo, relativamente poco si sa circa l'impatto dell’iperglicemia sulle MSC durante la riparazione delle fratture ossee.
Obiettivo: Lo scopo di questo studio è stato quello di esaminare l'impatto del diabete sulle MSC durante la riparazione della frattura ossea.
Metodi: La frattura delle ossa lunghe è stata indotta in un modello animale di diabete di tipo 1 chimicamente indotto mediante STZ, con o senza insulina o un inibitore specifico del TNF (pegsunercept). La quantificazione delle MSC è stata fata mediante anticorpi verso CD271 (noto anche come recettore p75 neurotrofina) o Sca- 1 (cellule staminali antigene – 1). La presenza di apoptosi delle MSC è stata misurata mediante saggio TUNEL e la proliferazione è stata misurata mediante colorazione con anticorpo Ki67.
Risultati: Nella zona di rigenerazione ossea la presenza del diabete aumenta in modo significativo i livelli di TNF-alfa e riduce il numero di MSC. Sia il mantenimento dell’euglicemia mediante trattamento che l’insulina che l’inibizione del TNF-alfa sono stati in grado in grado di normalizzare il numero di MSC. L'inibizione del TNF-alfa ha ridotto significativamente la perdita di MSC sia aumentando la loro proliferazione che diminuendo la loro apoptosi. Tal effetto è stato presente negli animali diabetici ma non negli animali normoglicemici. Gli esperimenti in vitro hanno dimostrato che TNF alfa da solo è sufficiente per indurre l'apoptosi e per inibire la proliferazione delle MSC. Infine, il silenziamento della proteina FOXO1 è stato in grado di prevenire gli effetti indotti da TNF alfa.
Conclusioni: La presenza di TNF indotta dal diabete è in grado di ridurre in modo significativo il numero di MSC nelle aree di neoformazione ossea. Ridurre l'attività di TNF in vivo può aiutare a preservare le MSC e massimizzare il potenziale rigenerativo nei pazienti diabetici.
Commento editoriale: Una migliore comprensione di come il diabete ostacola la guarigione delle fratture ossee è importante. Infatti, il diabete è un problema sanitario sempre più rilevante e la malattia ha un impatto significativo sullo scheletro e interferisce con la riparazione delle fratture. Questo studio riporta gli effetti deleteri del diabete sulla vitalità delle MSC durante la guarigione della frattura ossea. Questi effetti negativi sono stati mediati dall’infiammazione indotta dal diabete con un ruolo centrale svolto dal TNF alfa. Lo studio quindi suggerisce che il trattamento delle fratture ossee con MSC esogene somministrate può favorirne la guarigione nei pazienti diabetici, ma un approccio alternativo può essere quello di migliorare la sopravvivenza e sostenere la proliferazione delle MSC endogene riducendo l'infiammazione mediata da TNF alfa. Questo secondo approccio può essere più semplice e più pragmatico rispetto al trattamento delle fratture con MSC esogene e massimizzare il potenziale rigenerativo delle MSC endogene con l'intervento farmacologico può in definitiva essere più sicuro e più conveniente. In termini più generali il lavoro presentato pone il tema di come l’ambiente metabolico possa essere rilevante nel condizionare il comportamento delle cellule staminali. Su quest’argomento di grossa attualità si deve segnalare anche un altro lavoro recentemente pubblicato (Kim J, Piao Y, Kim Pak Y, Chung D, Han YM, Hong JS, Jun EJ, Shim JY, Choi J, Kim CJ. Umbilical Cord Mesenchymal Stromal Cells Affected by Gestational Diabetes Mellitus Display Premature Aging and Mitochondrial Dysfunction. Stem Cells Dev. 2014 Dec 1. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25437179) in cui si dimostra che le cellule multipotenti del cordone ombelicale umano chiamate cellule stromali mesenchimali (HUC-MSC) isolate da donne con diabete gestazionale dimostrano un invecchiamento precoce, una diminuita capacità di crescita, e una funzione mitocondriale alterata. Accanto alle numerose-patie associate al diabete si dovrà cominciare presto a parlare di una “staminalopatia”.

 A cura di Lorenzo Piemonti

Ko KI, Coimbra LS, Tian C, Alblowi J, Kayal RA, Einhorn TA, Gerstenfeld LC, Pignolo RJ, Graves DT. Diabetes reduces mesenchymal stem cells in fracture healing through a TNFα-mediated mechanism. Diabetologia. 2015 Jan 7. [Epub ahead  of print] PubMed PMID: 25563724

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