Diabetes

Introduzione: Il successo a lungo termine del trapianto di isole pancreatiche come cura per il diabete di tipo 1 rimane limitato, soprattutto a causa della importante perdita di isole nel periodo immediatamente post trapianto. Le ragioni di questa perdita sono molteplici e includono eventi immunologici e non immunologici, come l’IBMIR, l’apoptosi indotta da ischemia, il rigetto auto e allo-immune. Quest'ultimo richiede l'uso cronico di farmaci immunosoppressori, che però possono avere una tossicità diretta sulle beta cellule, indurre l’autoreattività diretta alle isole, e aumentare il rischio di sviluppare tumore a la suscettibilità alle infezioni.  Inoltre, la ridotta vascolarizzazione delle isole post trapianto limita l’apporto di sostanze nutritive e ossigeno, con conseguente induzione di apoptosi e utilizzo inefficiente del materiale donatore. Infatti, i protocolli di trapianto di isole di solito richiedono fino a 10.000 equivalenti di isole (IEQ)/kg per raggiungere l'indipendenza dall'insulina, spesso richiedendo l'uso di 2-3 donatori di pancreas per un singolo ricevente. Pertanto, il successo del trapianto di isole dipende molto dall’identificazione di una nuova strategia volta a ridurre al minimo la morte delle isole durante i primi giorni dopo il trapianto.
Obiettivo dello studio: Questo studio americano si propone di testare un nuovo approccio mirato alla protezione delle isole basato sul silenziamento di un gene (la Caspasi 3), che è uno dei principali responsabili dell’induzione dell’apoptosi nelle isole post-trapianto.  
Materiali e metodi:  Il silenziamento della Caspasi 3 è stato fatto utilizzando uno small interfering RNA  (siRNA, siCas-3) coniugato a delle nanoparticelle magnetiche (MN). Oltre a servire come vettori per siCas-3 queste nanoparticelle fungono da reporter per la risonanza magnetica, quindi le isole sono marcate con MN-siCas-3 e la loro presenza monitorata in vivo dopo trapianto. L’effetto del MS-siCas-3 è stato analizzato in vitro, su isole di babbuino, mediante un kit di misurazione dell’apoptosi e analisi immunoistochimica. Le isole trattate con MS-siCas-3 sono state inoltre trapiantate in 4 babbuini, che sono stati seguiti per 90 giorni.
Risultati: Gli studi in vitro hanno mostrato l'effetto anti-apoptotico di MN-siCas-3 sulle isole in coltura con conseguente perdita minima di isole. Negli studi in vivo, in cui le isole di babbuino marcate con MN-siCas-3 sono state infuse in soggetti diabetici riceventi, si è osservata una drastica riduzione del fabbisogno di insulina rispetto ai controlli, anche dopo trapianto di una massa marginale di isole. L’imaging delle isole post trapianto non ha evidenziato nessuna differenza tra isole trattate con siCas-3 e quelle di controllo.
Conclusioni: Dimostrando l'effetto protettivo di MN-siCas-3 in un modello di trapianto nel non human primate, questo studio propone una nuova strategia per ridurre al minimo il numero di isole di donatore richieste per ogni ricevente diabetico.
Commento editoriale: Il numero di isole disponibile per il trapianto è uno dei fattori che più limitano una vasta applicazione del trapianto di isole. I ricercatori si muovono più fronti: migliorare la digestione del pancreas, produrre nuove isole da cellule staminali, utilizzare isole di maiale modificate o incapsulate. La   riduzione del numero di isole necessario a raggiungere l’insulino indipendenza rappresenterebbe un   beneficio per ognuna di queste tecniche.  Questo lavoro propone un approccio basato  sul silenziamento di un gene che induce l’apoptosi delle isole, che sembra dare buoni effetti sia in vitro che in vivo, nel modello del babbuino. La presenza di nanoparticelle magnetiche, rendendo possibile un tracing delle isole post trapianto, aggiunge valore al lavoro.

A cura di Valeria Sordi e Margherita Occhipinti

Pomposelli T, Wang P, Takeuchi K, Miyake K, Ariyoshi Y, Watanabe H, Chen Xiaojuan C, Shimizu A, Robertson N, Yamada K, Moore A. Protection of pancreatic islets using theranostic silencing nanoparticles in a baboon model of islet transplantation. Diabetes 2020 Aug; db200517. doi.org/10.2337/db20-0517