Background e obiettivo del lavoro: Studi GWAS hanno identificato molti loci associati al rischio di diabete tipo 2 (T2D), ma le loro conseguenze fisiologiche restano poco chiare. Gli autori di questo studio ipotizzano che varianti nei geni coinvolti nel metabolismo epatico come GCK, GCKR e PNPLA3, possano associarsi ad alterazioni di diverse vie metaboliche nel fegato coinvolte nella fisiopatologia della MASLD, anche modulando l’impatto dell’assunzione di zuccheri.
Metodi e risultati principali: Gli autori hanno testato questa ipotesi in 1.788 individui del BetaGene Study, tutti di etnia messicano-statunitense e senza diabete mellito, che sono stati sottoposti ad indagini genetiche e biochimiche, inclusi test di tolleranza al carico orale e endovenoso di glucosio. La variante rs1799831 in GCK non è risultata associata a parametri metabolici correlati al T2D. La variante rs780094 in GCKR si associava positivamente a livelli di colesterolo, trigliceridi, efficacia del glucosio (SG) ed efficacia del glucosio senza insulina (GEZI), indicatori di assorbimento epatico del glucosio. La variante rs738409 in PNPLA3 si associava a livelli di AST, ALT, insulina a digiuno e 2 ore dopo carico di glucosio, HDL e trigliceridi. L’associazione tra PNPLA3 rs738409 e AST e ALT persisteva indipendentemente dalla presenza di zuccheri totali nella dieta evidenziando anche una forte associazione con SG, ma non con altri parametri metabolici correlati al diabete di tipo 2. L'interazione tra rs780094 di GCKR e rs738409 di PNPLA3 si associava a livelli di insulina a digiuno e dopo 2 ore di test di tolleranza al glucosio per via endovenosa, sensibilità insulinica, HDL e trigliceridi suggerendo che rs738409 di PNPLA3 contribuisce alla variazione in altri parametri metabolici correlati al diabete di tipo 2 insieme a rs780094 di GCKR. Infine, si è osservato che l’aumento di SG, conseguente ad elevata presenza di fruttosio nella dieta, era attenuato in relazione al numero di copie di allele A della variante rs780094.
Conclusioni e commento editoriale: Lo studio mostra che varianti geniche in GCKR e PNPLA3, in combinazione con l’apporto totale di zuccheri ed in modo specifico di fruttosio, influenzano l’equilibrio metabolico epatico contribuendo a steatosi e insulino-resistenza. Questi risultati supportano l’interazione geni-nutrienti, mostrando come la risposta a specifici nutrienti vari in base al profilo genetico individuale, influenzando il rischio di disfunzione metabolica e T2D.
Yunyun M, et al. Genetic Variations in GCKR and PNPLA3 Regulate Metabolic Balance Across the Liver. Diabetes 2025; 74:1300–1309. Doi: doi.org/10.2337/db24-0923
