Background e obiettivo del lavoro: Il diabete mellito tipo 2 (DM2) è una condizione eterogenea caratterizzata da insulino-resistenza (IR), soprattutto a livello del muscolo scheletrico. Lo studio mira a identificare profili molecolari muscolari associati a diversi gradi di sensibilità insulinica in oltre 120 individui con normale tolleranza al glucosio o con diabete.
Metodi e risultati principali: Biopsie del muscolo vasto laterale, prelevate in condizioni basali e dopo stimolo insulinico durante clamp euglicemico-iperinsulinemico, sono state analizzate tramite proteomica e fosfoproteomica ad alta sensibilità. Specifici profili proteici e fosfoproteici a digiuno predicono la sensibilità insulinica periferica (M-value durante clamp) con maggiore accuratezza di glicemia e HbA1c. Confrontando il profilo fosfoproteico a digiuno di soggetti con crescente IR, una maggiore presenza di proteine mitocondriali e un basso rapporto enzimi glicolitici/ossidativi si associano a migliore sensibilità insulinica. Il sito fosforilato con l’associazione più forte con IR è S65 sulla subunità regolatoria γ3 di AMPK. Nonostante l’individuazione di 243 siti di fosforilazione differentemente regolati dall’azione dell’insulina nei diversi fenotipi, nei soggetti IR, la fosforilazione dei substrati di AKT rimane responsiva all’insulina, mentre quella dei substrati di mTOR è compromessa. Differenze marcate tra sessi nel proteoma (iper-espressione di proteine coinvolte nel metabolismo glucidico nei maschi, e di proteine associate al metabolismo dei lipidi nelle femmine) non si riflettono in variazioni significative nel signaling insulinico o nei determinanti molecolari dell’IR.
Conclusioni e commento editoriale: Questo studio fornisce nuovi spunti sulla caratterizzazione molecolare dell'IR, superando la tradizionale distinzione diabetici/normotolleranti a favore di un’analisi basata sul continuum della sensibilità insulinica. Inoltre, l’identificazione di pathway chiave e marker molecolari associati all’IR offre potenziali target per strategie terapeutiche personalizzate.
Kjærgaard, Jeppe et al. Personalized molecular signatures of insulin resistance and type 2 diabetes. Cell, Volume 188, Issue 15, 4106 - 4122.e16, DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.005
