Background e obiettivo del lavoro: Il trattamento con tirzepatide ha mostrato un impatto positivo sulla sensibilità insulinica e sulla funzione beta-cellulare nei soggetti con diabete tipo 2 (DT2), mentre rimaneva da chiarire tale effetto in persone con obesità senza DT2. Questa analisi post-hoc dello studio SURMOUNT-1, trial randomizzato controllato che ha incluso 2539 partecipanti con obesità o sovrappeso associato a comorbidità, trattati per 72 settimane con tirzepatide (5, 10 o 15 mg) o placebo, mira a valutare gli effetti del farmaco sulla sensibilità insulinica e sulla funzione beta-cellulare in questo setting, considerando il ruolo della disglicemia e l’entità della riduzione ponderale.
Metodi e risultati principali: I pazienti sono stati sottoposti ad un OGTT basale poi ripetuto al termine dello studio. La sensibilità insulinica è stata valutata mediante HOMA2-IR, indici Matsuda e OGIS (oral glucose insulin sensitivity), mentre la funzione beta-cellulare è stata valutata mediante molteplici misure quali il tasso di secrezione insulinica (ISR) e l’ISR ad una concentrazione fissa di glucosio (ISR a 5.4 mmol/l). Il trattamento con tirzepatide ha determinato un aumento della sensibilità insulinica e della funzione beta-cellulare in maniera generalmente indipendente dalla dose utilizzata o dalla presenza di disglicemi
All’analisi multivariata, il miglioramento della sensibilità insulinica è risultato fortemente correlato alla perdita di peso, sebbene la valutazione mediante OGIS suggerisca la presenza di effetti diretti imputabili al farmaco. Al contrario, il miglioramento della funzione beta-cellulare è principalmente associato all’effetto diretto di tirzepatide.
Conclusioni e commento editoriale: Il trattamento con tirzepatide esercita un effetto favorevole sui principali meccanismi patogenetici del diabete tipo 2, in particolare sulla sensibilità insulinica e sulla funzione beta-cellulare. È rilevante osservare che, sebbene evidenziato soltanto tramite OGIS, il miglioramento della resistenza insulinica potrebbe riflettere effetti di tirzepatide indipendenti dal calo ponderale, come l’azione mediata dal GIP. OGIS rappresenta infatti una misura accurata di sensibilità insulinica periferica, validata attraverso il confronto con il gold standard del clamp. In linea con questa ipotesi, l’agonista selettivo del recettore GIP, macupatide, ha mostrato maggiore efficacia nel ridurre la resistenza insulinica rispetto a dulaglutide, a fronte di un impatto simile sul peso corporeo.
Tuttavia, l’assenza in questo studio di bracci di controllo con comparatori attivi diretti selettivamente ai recettori GIP o GLP-1 limita la possibilità di formulare conclusioni definitive riguardo al meccanismo d’azione di tali farmaci.
Mari A, Stefanski A et al. Tirzepatide Treatment and Associated Changes in β-Cell Function and Insulin Sensitivity in People With Obesity or Overweight With Prediabetes or Normoglycemia: A Post Hoc Analysis From the SURMOUNT-1 Trial. Diabetes Care 2025;48:1622–1627. Doi: doi.org/10.2337/dc25-0763
