Nature Metabolism
Introduzione: Attualmente il fegato è il sito di trapianto preferito per il trapianto di isole, tuttavia esso è associato alla perdita precoce di circa il 50-70% delle isole trapiantate, richiede da 2 a 3 donatori per un singolo ricevente e le isole trapiantate non possono essere raggiunte o recuperate. Un potenziale sito alternativo, che potrebbe ampliare l’utilizzo del trapianto di isole nel trattamento del diabete di tipo 1, è lo spazio sottocutaneo, un sito sicuro e facilmente accessibile, che ha recentemente attirato attenzione per il suo potenziale utilizzo nel trapianto di β cellule derivate da cellule staminali, in quanto consentirebbe un facile monitoraggio ed eventualmente la possibilità di espianto. La mancanza di neovascolarizzazione e la conseguente morte cellulare ipossica del graft costituiscono però un grosso limite all’utilizzo di questo sito.
Obiettivo dello studio: Questo studio, condotto presso la University of Pennsylvania, si propone di creare una matrice a base di collagene per l’incapsulamento delle isole, capace di avere un effetto positivo sulla sopravvivenza e funzione delle isole dopo trapianto.
Materiali e metodi: alla base di tutti gli esperimenti dello studio vi è una matrice, chiamata islet viability matrix (IVM), utilizzata per incapsulare le isole, composta da medium M199, glutammina, siero bovino fetale, NaHCO3 e collagene di tipo 1. Sono stati condotti esperimenti di trapianto singenico, allogenico e xenogenico (isole murine, porcine e umane in topi riceventi e isole di primati in primati riceventi) con isole incapsulate in IVM o libere in uno spazio sottocutaneo nel basso addome, in presenza di immunosoppressione.
Risultati: In un'ampia varietà di combinazioni di trapianti singenici, allogenici e xenogeni in topi diabetici, gli autori riportano una consistente inversione a lungo termine del diabete dopo trapianto sottocutaneo di isole miscelate in IVM, in netto contrasto con le isole libere, che sistematicamente falliscono. Queste osservazioni sono state fatte sia in riceventi immuno-incompetenti che immunocompetenti con trattamento immunosoppressivo, anche nella combinazione uomo-topo. Persino il trapianto sottocute di isole umane in IVM è stato più efficiente del trapianto nei siti sperimentali classici, cioè sotto la capsula renale o intraportale. I meccanismi alla base di queste osservazioni sembrano trovarsi nell’aumentata sensibilità al glucosio, dimostrata dall'aumentata espressione di GLUT-2 e insulina in vitro, delle isole in IVM. Inoltre, le isole in IVM rivascolarizzano meglio, come dimostrato dall’aumentata espressione di vWF e VEGF. Infine, gli autori riportano anche un aumento dell’espressione di geni e proteine coinvolti nella funzione delle β cellule (GLP-1 e GLP1R) o nella sopravvivenza (PDX-1) e nell'antiapoptosi (Bcl-2 e Bcl-xL). Isole autologhe in IVM sono state in grado anche di mantenere un ottimo controllo glicemico in un primate per 820 giorni.
Conclusioni: L’incapsulamento delle isole pancreatiche in una matrice contenente collagene di tipo 1 rende efficace il trapianto sottocute.
Commento editoriale: L’importanza di questo lavoro sta da un lato nella semplicità della strategia proposta per migliorare il trapianto isole, cioè trapiantare sottocute in un biomateriale semplice e a disposizione di qualsiasi laboratorio, dall’altro nel vasto ventaglio di modelli e combinazioni in cui questa strategia viene provata e conferma la sua validità. Questo lavoro ci avvicina quindi alla possibilità che il sottocute possa essere utilizzato con successo nel trapianto di isole da donatore o derivate dal differenziamento di cellule staminali. Le β cellule sottocute potrebbero essere più facilmente seguite, campionate ed eventualmente espiantate.
A cura di Valeria Sordi e Margherita Occhipinti
Yu M, Agarwal D, Korutla L, May CL, Wang W, Griffith NN, Hering BJ, Kaestner KH, Velazquez OC, Markmann JF, Vallabhajosyula P, Liu C, Naji A. Islet transplantation in the subcutaneous space achieves long-term euglycaemia in preclinical models of type 1 diabetes. Nat Metab. 2020 Oct;2(10):1013-1020. doi: 10.1038/s42255-020-0269-7. Epub 2020 Sep 7
