Background e obiettivo del lavoro: È noto che le β-cellule pancreatiche rappresentino una popolazione cellulare eterogenea, differendo per maturazione, metabolismo e capacità secretoria. Alcune β-cellule, definite virgin β-cells, rimangono immature a lungo, mentre altre mostrano un’elevata responsività al glucosio. Nelle isole di donatori diabetici, la frazione di β-cellule altamente attive è ridotta. L’obiettivo di questo studio è chiarire come e quando si generano i diversi sottotipi β-cellulari, se questi siano stabili o transitori, e quali meccanismi ne regolano la formazione.
Metodi e risultati principali: Utilizzando topi transgenici con reporter fluorescenti per tracciare il lineage β-cellulare durante l’embriogenesi, gli autori hanno mostrato che i diversi sottotipi β-cellulari derivavano da progenitori endocrini (neurogenina 3+) differenti. Mediante analisi di single-cell RNA sequencing delle β-cellule della prole, neonata e dopo alcuni mesi dalla nascita, è stata mostrata un’espressione genica differenziale tra i diversi sottotipi β-cellulari che si manteneva stabile nel tempo. Tra i geni più espressi nelle β-cellule più funzionali vi era Dnmt3a, una DNA-metilasi, associata a pattern di metilazione distinti tra i diversi sottotipi. Inibendo la metilazione durante l’embriogenesi, le β-cellule più funzionali si sviluppavano in misura minore. Inoltre, l’esposizione materna a dieta ad alto contenuto di grassi ha ridotto l’espressione di Dnmt3a nei progenitori endocrini, diminuendo la frazione di β-cellule altamente reattive e aumentando la suscettibilità della prole al diabete. Analisi su isole pancreatiche umane hanno confermato l’esistenza di sottotipi β-cellulari simili a quelli osservati nei topi, evidenziando che le isole di donatori diabetici che mostravano una signature trascrizionale simile al sottotipo β-cellulare meno funzionale.
Conclusioni e commento editoriale: Lo studio evidenzia, sia nei modelli murini sia nelle isole pancreatiche umane, l’esistenza di un’eterogeneità β-cellulare stabile nel tempo. Tale diversità è regolata da segnali epigenetici che si instaurano nei progenitori endocrini durante l’embriogenesi e risultano modulabili da fattori ambientali. Questo lavoro suggerisce che la predisposizione al diabete potrebbe non essere esclusivamente geneticamente intrinseca, ma anche acquisita in corso di embriogenesi mediante meccanismi epigenetici che sono modificabili dall’esterno, per esempio attraverso l’alimentazione in gravidanza. Infine, non sono ancora note le differenze funzionali tra i sottotipi di β-cellule umane né i loro specifici profili di metilazione del DNA, rendendo necessari studi approfonditi sulla funzione dei diversi sottotipi e sul loro epigenoma.
Brown ME, Miranda VE, Nevills S, Hu R, Dadi PK, Simmons AJ, Xu Y, Yang Y, Yagan M, Najam S, Sampson LL, Magnuson MA, Jacobson DA, Lau KS, Hodges E, Gu G. Nat Commun. 2025 Jul 1;16(1):5758. doi: 10.1038/s41467-025-60831-0
