Background: Tirzepatide, doppio agonista GIP/GLP-1, ha dimostrato nel programma SURPASS superiori benefici glicometabolici rispetto ad altri farmaci per il diabete in persone con diabete tipo 2 (T2DM). Mancava tuttavia un confronto diretto su endpoint cardiovascolari con gli agonisti recettoriali del GLP-1. SURPASS-CVOT è il primo CVOT head-to-head tra due farmaci ad azione incretino-mimetica, disegnato per valutare la non inferiorità di tirzepatide vs dulaglutide sugli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) in adulti con T2DM e malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD).
Metodi e risultati principali: Studio randomizzato in doppio cieco di non inferiorità su 13.299 adulti con T2DM e ASCVD (1:1 tirzepatide fino a 15 mg/sett vs dulaglutide 1,5 mg/sett; follow-up ~4 anni). L’endpoint primario (MACE a 3 punti: morte CV, infarto del miocardio, ictus non fatali) si è verificato nel 12,2% dei partecipanti randomizzati a tirzepatide vs 13,1% dei partecipanti randomizzati a dulaglutide: HR 0,92; IC 95,3%: 0,83-1,01 (p = 0,003 per non inferiorità, p=0,09 per la superiorità). È stata inoltre osservata una riduzione della mortalità per tutte le cause nel gruppo Tirzepatide (HR 0,84), dato di interesse clinico ma da interpretare nel contesto della mancata superiorità sul MACE primario. La terapia con Tirzepatide si associava a maggiori riduzioni di HbA1c (−1,66 vs −0,88%) e di peso (−11,6 vs −4,5%). Tirzepatide ha mostrato effetti favorevoli anche sugli endpoint renali esplorativi. Il profilo di sicurezza è risultato paragonabile, ad eccezione di una maggiore incidenza di effetti gastrointestinali con Tirzepatide (42,5% vs 35,9%).
Conclusioni: SURPASS-CVOT rappresenta il primo trial head-to-head tra due terapie incretiniche con valutazione di endpoint cardiovascolari maggiori, confermando la non inferiorità di Tirzepatide rispetto a Dulaglutide sul MACE a 3 punti. I maggiori benefici metabolici e ponderali, associati a segnali favorevoli sulla mortalità totale e sugli outcome renali, rafforzano il potenziale ruolo di Tirzepatide nel trattamento del T2DM ad alto rischio cardiovascolare. Rimane aperta la questione del contributo relativo della perdita di peso rispetto agli effetti farmacologici diretti nella mediazione dei benefici cardiovascolari.
Stephen J. Nicholls, M.B., B.S., Ph.D., Imre Pavo, M.D., Deepak L. Bhatt, M.D., M.P.H., John B. Buse, M.D., Ph.D., Stefano Del Prato, M.D., Steven E. Kahn, M.B., Ch.B., A. Michael Lincoff, M.D., +20 , for the SURPASS-CVOT Investigators. Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes. Published December 17, 2025. N Engl J Med 2025;393:2409-2420. DOI: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2505928
