Background e obiettivo del lavoro: Il diabete mellito di tipo 2 (DT2) comprende sottotipi caratterizzati da differenti meccanismi fisiopatologici. Comprendere l’evoluzione dei biomarcatori metabolici prima della diagnosi potrebbe favorire strategie di prevenzione personalizzate.
Metodi: Studio di coorte prospettico ottenuto dall’analisi combinata di quattro grandi studi longitudinali statunitensi: CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults), DPP/DPPOS (Diabetes Prevention Program e relativo follow-up Outcomes Study), JHS (Jackson Heart Study) e MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). Sono stati inclusi 9.661 adulti senza diabete al basale (69.725 osservazioni; follow-up mediano di 10 anni). Sono state valutate le associazioni tra sette biomarcatori (BMI, pressione arteriosa sistolica, HbA1c, LDL-colesterolo, HOMA2-%B, HOMA2-IR ed eGFR) e l'incidenza del DT2 e dei suoi sottotipi mediante modelli di Cox tempo-dipendenti. I sottotipi analizzati sono quelli descritti nello studio svedese di Ahlqvist et al. Del 2018: SIDD (Severe Insulin-Deficient Diabetes), SIRD (Severe Insulin-Resistant Diabetes), MOD (Mild Obesity-related Diabetes) e MARD (Mild Age-related Diabetes).
Risultati: Durante il follow-up, 1.569 partecipanti hanno sviluppato DT2. BMI elevato, pressione arteriosa sistolica elevata, HbA1c elevata, LDL-colesterolo, insulino-resistenza (HOMA2-IR elevato), ridotta funzione β-cellulare (HOMA2-%B) sono risultati associati in modo indipendente all’insorgenza del diabete. Le associazioni erano sostanzialmente sovrapponibili tra i diversi sottotipi. I modelli basati su una singola misurazione hanno mostrato buona discriminazione globale, ma limitata capacità di identificare accuratamente il sottotipo. Le traiettorie longitudinali hanno evidenziato una divergenza dei biomarcatori soprattutto nei cinque anni precedenti la diagnosi: incremento rapido dell’HbA1c e declino della funzione β-cellulare nel sottotipo SIDD, aumento progressivo dell’insulino-resistenza nel SIRD e andamento caratterizzato da obesità progressiva nel MOD, mentre il MARD presentava un esordio più tardivo con alterazioni metaboliche relativamente più lievi.
Conclusioni e commento editoriale: I principali biomarcatori fisiopatologici predicono l’insorgenza del DT2, ma una singola valutazione non consente di distinguere in modo affidabile i diversi sottotipi. L’analisi seriale dei biomarcatori appare quindi più utile per identificare precocemente traiettorie di rischio specifiche. Lo studio è metodologicamente robusto grazie all’ampia numerosità campionaria, al lungo follow-up e alla diversità etnica dei partecipanti. L’utilizzo di una pooled cohort proveniente da quattro studi differenti rappresenta tuttavia anche il principale limite metodologico: le coorti differivano per criteri di inclusione, calendario delle visite, metodiche di laboratorio e criteri diagnostici, aspetti che possono introdurre eterogeneità e potenziali bias non completamente eliminabili nonostante le procedure di armonizzazione e le analisi di sensibilità effettuate dagli autori. Ulteriori limitazioni riguardano il possibile bias di classificazione dell’outcome, dovuto all’impiego di criteri diagnostici non completamente uniformi e, in alcuni casi, basati su una singola determinazione laboratoristica. Complessivamente, il lavoro supporta lo sviluppo di strategie di prevenzione "di precisione" basate sull’evoluzione temporale dei fattori di rischio e suggerisce che l’eterogeneità del DT2 emerge soprattutto nei cinque anni immediatamente precedenti la diagnosi, periodo nel quale un monitoraggio longitudinale dei biomarcatori potrebbe risultare più informativo rispetto a misurazioni isolate.
Jiali Guo, Zhongyu Li, Shivani A. Patel, Howard H. Chang, Mohammed K. Ali, Jithin Sam Varghese; Pathophysiological Risk Factors Preceding Incidence of Type 2 Diabetes Subtypes: A Pooled Cohort Study in the United States. Diabetes Care 20 March 2026; 49 (4): 616–624. Doi: https://doi.org/10.2337/dc25-2069
