Background e obiettivo: Il trapianto di isole pancreatiche rappresenta una strategia potenzialmente curativa per il DMT1, ma richiede immunosoppressione cronica con significativa morbosità (nefrotossicità, rischio infettivo e oncologico). Le cellule della piattaforma ipoimmune (HIP) sono ingegnerizzate con due modifiche genetiche: delezione delle molecole HLA di classe I e II, mediante knockout di B2M e CIITA con CRISPR/Cas12b, per eludere il rigetto T-mediato, e overespressione di CD47 tramite vettore lentivirale, per inibire la citotossicità innata di NK e macrofagi (“do not eat me” signal). Studi preclinici avevano dimostrato la sopravvivenza delle cellule HIP in topi umanizzati e in macachi diabetici senza immunosoppressione. Il presente studio riporta il primo utilizzo nell’uomo (first-in-human) di questo approccio, con il prodotto UP421, dove isole pancreatiche sono state modificate al fine di eludere la risposta immunologica dopo trapianto allogenico.
Metodi e risultati: Studio open-label proof-of-concept su un singolo paziente: uomo di 42 anni con DMT1 da 37 anni, HbA1c 10,9%, C-peptide non rilevabile e autoanticorpi anti-GAD/IA-2 positivi. Il prodotto UP421 è stato ottenuto da isole di donatore (60 anni) mediante editing CRISPR/Cas12b e trasduzione lentivirale con CD47 cDNA. Poiché l’efficienza del processo di editing e di trasduzione non è completa, il prodotto finale UP421 non costituisce una popolazione cellulare omogenea, bensì l’insieme di tre sottopopolazioni cellulari, generate dalla diversa efficienza del processo: cellule HIP completamente modificate (deplezione delle molecole HLA di classe I e II e overespressione di CD47), cellule double-knockout (DKO), depletate delle molecole HLA ma con espressione fisiologica di CD47 (overespressione di CD47 non riuscita), e cellule wild-type (WT) non modificate, con espressione HLA conservata. L’intero prodotto UP421, comprensivo di tutte e tre le sottopopolazioni, è stato trapiantato nel muscolo brachioradiale sinistro tramite 17 iniezioni, senza alcuna immunosoppressione. Nel follow-up di 12 settimane, le cellule wild-type residue hanno indotto una robusta risposta T-cellulare e anticorpale (IgM poi IgG), mentre le cellule double-knockout hanno attivato NK e macrofagi. Le cellule HIP, invece, non hanno indotto alcuna risposta immune, né adattiva né innata, e sono sopravvissute per tutta la durata dello studio. I livelli di C-peptide sono rimasti stabili (≥10 pmol/L) con risposta glucosio-dipendente al pasto misto a 4, 8 e 12 settimane. La PET-MRI ha confermato la vascolarizzazione del graft nel brachioradiale. Si sono verificati 4 eventi avversi lievi, nessuno grave né correlato al trattamento.
Conclusioni e commento: Questo studio fornisce la prima dimostrazione nell’uomo che isole umane allogeniche geneticamente modificate possono sopravvivere senza immunosoppressione, eludendo simultaneamente rigetto adattivo e citotossicità innata. La dose cellulare impiegata era intenzionalmente sub-terapeutica, ma i livelli stabili di C-peptide suggeriscono che dosi piene potrebbero supportare l’insulino-indipendenza. Il concetto di “immune evasion”, distinto dalla tolleranza immunitaria indotta, apre la prospettiva di un prodotto cellulare off-the-shelf non vincolato alla compatibilità HLA. Restano temi aperti dopo questa sperimentazione, quali: i) la durata a lungo termine dell’immunoevasione, ii) l’impatto dell’autoimmunità residua e iii) la scalabilità del processo produttivo per estendere questo approccio eventualmente sulla popolazione di interesse.
Carlsson P-O, Hu X, Scholz H, et al. Survival of Transplanted Allogeneic Beta Cells with No Immunosuppression. N Engl J Med 2025;393:887–94. DOI: 10.1056/NEJMoa2503822
