Semaglutide orale e risultati cardiovascolari nelle persone con diabete tipo 2 ad elevato rischio cardiovascolare

Stato dell’arte

La semaglutide è l’unico agonista recettoriale del glucagon-like peptide 1 (GLP-1 RA) di cui è disponibile una formulazione che ne permette un’assunzione orale. Il programma di sviluppo clinico PIONEER ha dimostrato, attraverso 8 diversi trials clinici, l’efficacia e la sicurezza della semaglutide orale nel trattamento di persone affette da diabete di tipo 2 con diversi profili di rischio. Sebbene lo studio PIONEER 6 avesse già dimostrato la sicurezza cardiovascolare del farmaco, il trial clinico SOUL è stato disegnato per valutare, al pari di quanto già dimostrato per la formulazione iniettiva, l’efficacia di semaglutide orale nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari in una popolazione ad alto rischio, possibilmente ampliandone le possibilità di utilizzo nella pratica clinica.

Descrizione sintetica del disegno dello studio

Nel trial clinico SOUL sono state randomizzate, in doppio cieco, 9650 persone con diabete di tipo 2 di età superiore a 50 anni, con malattia aterosclerotica cardiovascolare e/o malattia renale cronica, a ricevere semaglutide orale o placebo in aggiunta alla terapia standard. I partecipanti sono stati seguiti per una mediana di circa 4 anni, con l’obiettivo primario di valutare la superiorità di semaglutide orale rispetto al placebo nel prevenire eventi cardiovascolari maggiori (MACE3: composito di morte per cause cardiovascolari, infarto del miocardio, ictus).

Risultati principali

La popolazione arruolata nel trial aveva un’età media di circa 66 anni ed una durata di malattia media di circa 14 anni; era costituita per >70% da persone di sesso maschile, mediamente affette da obesità (BMI medio >30Kg/m2) e con valori di HbA1c medi di circa 8.0%. Al momento della randomizzazione, la maggior parte dei pazienti era già in trattamento con farmaci con comprovati benefici in termini di riduzione del rischio cardiovascolare: farmaci ipolipemizzanti erano utilizzati da >85% delle persone, farmaci antiaggreganti da circa il 77%, mentre gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2i) erano utilizzati dal 26.9% dei partecipanti (percentuale che è poi salita a circa il 50% nel corso del trial). Al termine dello studio, l’utilizzo di semaglutide orale si è associato ad una riduzione del rischio di MACE del 14% circa (intervalli di confidenza al 95%: -23%, -4%, p=0.006), con un number needed to treat (numero di persone da trattare per prevenire un MACE) pari a 50. I risultati ottenuti sull’outcome secondario relativo alla patologia renale non ha invece dimostrato una significativa riduzione del rischio di eventi renali associato all’utilizzo di semaglutide orale.

Commento

Le malattie cardiovascolari sono tra le complicanze più rilevanti del diabete mellito di tipo 2, e la prevenzione di eventi come l’infarto miocardico e l’ictus ischemico rappresenta un obiettivo terapeutico prioritario. Lo studio SOUL ha dimostrato che anche la formulazione orale della semaglutide è in grado di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari maggiori (infarto miocardico, ictus ischemico e morte per cause cardiovascolari). L’efficacia del farmaco è stata osservata in una popolazione ad alto rischio, composta da persone con diabete di tipo 2 di età superiore ai 50 anni e con una pregressa diagnosi di malattia aterosclerotica o insufficienza renale. Oltre ai benefici cardiovascolari, lo studio ha confermato anche gli effetti positivi della semaglutide orale sul controllo glicemico e sulla riduzione del peso corporeo. Questi risultati rappresentano un’importante conquista per la comunità diabetologica, offrendo un’ulteriore risorsa terapeutica per la prevenzione cardiovascolare nelle persone con diabete di tipo 2 ad alto rischio. Va sottolineato, infine, che la semaglutide orale è stata impiegata nel trial in aggiunta, e non in sostituzione, alla terapia standard, che già prevedeva l’uso di altri farmaci con comprovata efficacia cardiovascolare, come gli SGLT2i e i farmaci ipolipemizzanti. Lo studio SOUL dimostra quindi che semaglutide orale può ridurre il rischio cardiovascolare residuo anche nelle persone già in trattamento ottimale. In particolare, una analisi prespecificata del trial ha dimostrato che l’efficacia e la sicurezza della semaglutide orale nei partecipanti che utilizzavano un SGLT2i al baseline (circa un quarto delle persone randomizzate), o che hanno utilizzato un SGLT2i nel corso del trial (circa la metà delle persone randomizzate), era simile a quella osservata nei partecipanti che non utilizzavano un SGLT2i.